Ghrelin is related to lower brain reward activation during touch

The gut hormone ghrelin drives food motivation and increases food intake, but it is also involved in the anticipation of and response to rewards other than food. This pre-registered study investigated how naturally varying ghrelin concentrations affect the processing of touch as a social reward in humans. Sixty-seven volunteers received slow caressing touch (so-called CT-targeted touch) as a social reward and control touch on their shins during 3T functional imaging on two test days. On one occasion, participants were fasted, and on another, they received a meal. On each occasion, plasma ghrelin was measured at three time points. All touch was rated as more pleasant after the meal, but there was no association between ghrelin concentrations and pleasantness. CT-targeted touch was rated as the most pleasant and activated somatosensory and reward networks (whole brain). A region-of-interest in the right medial orbitofrontal cortex (mOFC) showed lower activation during all touches, the higher the ghrelin concentrations were. During CT-targeted touch, a larger satiety response (ghrelin decrease after the meal) was associated with higher mOFC activation, and this mOFC activation was associated with higher experienced pleasantness. Overall, higher ghrelin concentrations appear to be related to a lower reward value for touch. Ghrelin may reduce the value of social stimuli, such as touch, to promote food search and intake in a state of low energy. This suggests that the role of ghrelin goes beyond assigning value to food reward.publishedVersio

The gut-brain axis and cognition

The gut and the brain are in constant communication through pathways that include the immune system, the nervous system, neurotransmitters, and hormones. Modifications in the gut, especially the gut microbiome, have the potential to cause changes in the brain resulting in behavioral and cognitive changes. A healthy and diverse microbiome, which may be achieved by a high fiber diet or probiotic or prebiotic treatments, is associated with improvements in cognition. Gut dysbiosis and a decrease in diversity of the microbiota, which may be caused by a western diet or antibiotic treatments, is associated with cognitive decline and decreased memory. There are many possible pathways through which these changes in the gut act to change cognition, including the immune system, the expression of brain derived neurotropic factor, metabolites such as short chain fatty acids, gut hormones, and neurotransmitters. If researchers can decipher which pathways are involved in modifying cognition, they may be able to identify treatments that can help improve memory and specifically decrease age-related cognitive decline

Post-prandial increases in liver-gut hormone LEAP2 correlate with attenuated eating behaviour in adults without obesity

Background: The novel liver-gut hormone LEAP2 is a centrally acting inverse agonist, and competitive antagonist of orexigenic acyl ghrelin (AG), at the growth hormone secretagogue receptor, reducing food intake in rodents. In humans, the effects of LEAP2 on eating behaviour and mechanisms behind the post-prandial increase in LEAP2 are unclear, though this is reciprocal to the post-prandial decrease in plasma AG. Methods: Plasma LEAP2 was measured in a secondary analysis of a previous study. Twenty-two adults without obesity attended after an overnight fast (Fasted-saline), consuming a 730kcal meal without (Fed-saline) or with (Fed-ghrelin) subcutaneous AG administration. Post-prandial changes in plasma LEAP2 were correlated with post-prandial changes in appetite, high-energy (HE) or low-energy (LE) food cue reactivity using functional MRI, ad libitum food intake, and plasma/serum AG, glucose, insulin and triglycerides. Results: Post-prandial plasma LEAP2 increased by 24.5-52.2% at 70-150 min, but was unchanged by exogenous AG administration. Post-prandial increases in LEAP2 correlated positively with post-prandial decreases in appetite, and cue reactivity to HE/LE and HE food in anterior/posterior cingulate cortex, paracingulate cortex, frontal pole, middle frontal gyrus, with similar trend for food intake. Post-prandial increases in LEAP2 correlated negatively with body mass index, but did not correlate positively with increases in glucose, insulin or triglycerides, nor decreases in AG. Conclusions: These correlational findings are consistent with a role for post-prandial increases in plasma LEAP2 in suppressing human eating behaviour in adults without obesity. Post-prandial increases in plasma LEAP2 are unrelated to changes in plasma AG and the mediator(s) remain uncertain

Die Wirkung von Ghrelin, Koffein, Methylphenidat und Modafinil als kognitive Enhancer

Die Suche nach sog. kognitiven Enhancern, also Substanzen, welche kognitive Domänen positiv beeinflussen, ist angesichts unserer überalternden Gesellschaft und den damit verbundenen Herausforderungen hinsichtlich Erkrankungen, die einen kognitiven Abbau bedingen, aktueller denn je und daher ein intensiv beforschtes Feld auf dem Gebiet der Kognitionsforschung. Mittlerweile stehen zahlreiche Substanzen im Fokus der Forschung, darunter bereits verfügbare Medikamente ebenso wie experimentelle Substanzen, die sich möglicherweise für diesen Zweck eignen. In dieser Arbeit wurden Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin hinsichtlich ihrer Wirkungen auf verschiedene kognitive Domänen gesunder Probanden (Logik, Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Informationsverarbeitung, Kreativität und Lernen bzw. Gedächtnisbildung) untersucht. Zu diesem Zweck wurden zwei Studien an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité Berlin (Stimulanzienstudie) und dem Max-Planck- Institut für Psychiatrie München (GHREEN-Studie) durchgeführt, wobei meine persönliche Leistung zum einen in der Betreuung und Durchführung sowie der Auswertung der kognitiven Ergebnisse der GHREEN-Studie bestand, zum anderen in der anschließenden Gegenüberstellung der vier Testsubstanzen untereinander hinsichtlich Kognition. Beide Studien basierten auf einem randomisierten, doppelt verblindeten, intraindividuellen Studiendesign. Während im Rahmen der Berliner Stimulanzienstudie in einem dreiarmigen Studiendesign mit je 16 Probanden pro Testarm Koffein, Methylphenidat und Modafinil untersucht wurden, beschäftigte sich die GHREEN-Studie in München mit einer Fallzahl von 21 Probanden isoliert mit dem Einfluss von Ghrelin auf Kognition. Koffein ist eine im Alltag ubiquitär anzutreffende Substanz, welche aufgrund ihrer Wirkung als Adenosin-Antagonist im ZNS eine allgemein wachsamkeitsfördernde Wirkung entfaltet. Methylphenidat wirkt als amphetamin-verwandte Substanz im ZNS vorrangig durch eine indirekte Konzentrationserhöhung von Dopamin- und Noradrenalinspiegeln und wird therapeutisch bei ADHS-Patienten zur Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit und bei Narkolepsie zur Behandlung von Schlafanfällen während des Tages eingesetzt (Fachinformation Ritalin (Novartis), 2018). Modafinil entfaltet im ZNS komplexe Wechselwirkungen mit verschiedenen Neurotransmittersystemen, einerseits katecholaminassoziiert vergleichbar mit Methylphenidat, andererseits auch hinsichtlich Serotonin, Glutamat und Histamin. Modafinil wird zur Behandlung der exzessiven Schläfrigkeit bei Narkolepsie eingesetzt, da die Substanz die Wachheit bei verschiedenen Spezies einschließlich des Menschen erhöht (Fachinformation Vigil (TEVA), 2015). Ghrelin entfaltet als orexigenes Neuropeptid, welches maßgeblich an der Hunger- und Stoffwechselregulation des menschlichen Organismus beteiligt ist, auch in mehreren ZNS- Regionen wie Hippocampus und Amygdala seine Wirkung, wobei die exakten Signalwege diesbezüglich noch nicht im Detail bekannt sind. Ghrelin stellte damit unter den vier getesteten Substanzen den am stärksten experimentell geprägten Ansatz dar. Für alle vier Testsubstanzen konnten in früheren Studien bereits Effekte auf dem Gebiet Kognition nachgewiesen werden, allerdings gelangten diese zu teils konträren und inkonsistenten Ergebnissen, welche bisher keine eindeutigen Aussagen über das kognitive Wirkprofil der Testsubstanzen, v.a. hinsichtlich gesunder Probanden, erlaubten: Für Koffein lag bisher am meisten Evidenz für einen Effekt in den Bereichen Aufmerksamkeit und Reaktionszeit vor, während Methylphenidat in früheren Studien die schlüssigsten Ergebnisse im Bereich Arbeitsgedächntis und Informationsverarbeitung zeigte. Für Modafinil konnte in mehreren Studien ein positiver Effekt hinsichtlich komplexer kognitiver Aufgabenstellungen wie z.B. Planungsfähigkeit und Lernvorgänge nachgewiesen werden. Ghrelin zeigte im Tiermodell positive Wirkungen im Bereich Gedächtnisformation, während für den Menschen hinsichtlich Ghrelin und Kognition bis dato kaum Studienergebnisse vorlagen. Auf Grundlage dieses Forschungsstands wurden im Rahmen der beiden Studien in Berlin und München die Auswirkungen der einzelnen Testsubstanzen auf verschiedene kognitive Bereiche anhand einer gemeinsamen kognitiven Testbatterie verglichen. Dem intraindividuellen Studiendesign folgend durchliefen sämtliche Probanden zwei identisch aufgebaute Testblöcke, davon in randomisierter Zuordnung einmal unter Einfluss eines Placebos und einmal unter Einfluss der jeweiligen Testsubstanz. In die beiden Studien wurden ausschließlich gesunde, männliche Probanden im Alter von 20 bis 35 Jahren eingeschlossen. Die Verabreichung der jeweiligen Testsubstanz erfolgte im Falle der Stimulanzienstudie als einmalige, oral applizierte Dosis von 20 mg unretardiert-wirkendem Methylphenidat, 200 mg Modafinil bzw. 200 mg Koffein. Im Rahmen der GHREEN-Studien hingegen erfolgte die Verabreichung der Testsubstanz aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Ghrelin aufgeteilt auf zwei Dosen 100 \ensuremath{μ}}g Acyl-Ghrelin gelöst in 5 ml Aqua ad injectabilia, welche im Abstand von ca. 30 Minuten jeweils in Form eines intravenös applizierten Semibolus über 2-3 Minuten verabreicht wurden, sodass jeder Proband am Tag der Ghrelin-Verumbedingung 200 μg Acyl- Ghrelin verabreicht bekam. Die kognitive Testung umfasste zum einen eine Lern- bzw. Gedächtnisaufgabe mit nur visuellen (GHREEN) bzw. visuellen und auditiven (Stimulanzienstudie) Lerninhalten, welche zu einem späteren Zeitpunkt im Rahmen eines sog. Recalls erneut abgefragt wurden. Zum anderen eine gemeinsame kognitive Testbatterie bestehend aus fünf neuropsychologischen Tests (Bochumer Matrizentest, Psychomotorischer Vigilanztest, Zahlen-Verbindungs-Test, Reverse-Digit-Span-Test, Alternative-uses-Test), welche die Wirkung auf verschiedene kognitive Domänen abbilden sollten. Die Ergebnisse der Stimulanzienstudie zeigten für Koffein einen signifikanten Effekt im Bereich Aufmerksamkeit und Reaktionszeit sowie beim Lernen auditiver Lerninhalte im sog. direkten Free Recall, also einer unmittelbaren Abfrage der Lerninhalte direkt im Anschluss an die eigentliche Lernaufgabe, bei der die Probanden ohne Vorgaben alle Begriffe nennen sollten, welche sie noch erinnern konnten. Methylphenidat führte einerseits zu einem positiven Effekt im Bereich Kreativität, andererseits hinsichtlich dem Lernen visueller und auditiver Inhalte sowohl im direkten Free Recall als auch im Rahmen des zeitversetzten Free Recalls 24 Stunden später. Unter Modafinileinfluss kam es zu einem isolierten Effekt auf die Präzision des Lernens im Rahmen des unmittelbaren Free Recalls auditiver Lerninhalte. Im Rahmen der GHREEN-Studie zeigten sich unter Ghrelineinfluss keinerlei Effekte hinsichtlich der getestenen kognitiven Domänen. Auf Basis dieser Ergebnisse ließen sich für Koffein, Methylphenidat und Modafinil selektive Wirkungen, primär in den Bereichen Lernen, Aufmerksamkeit und Kreativität, nachweisen. Dies scheint von besonderem Interesse, da die vier Testsubstanzen im Rahmen dieser Arbeit erstmals direkt hinsichtlich ihrer Wirkung auf kognitive Domänen gegenübergestellt wurden. Bezüglich Ghrelin war GHREEN die erste systematische Studie, welche den Ansatz verfolgte, die aus tierexperimentellen Modellen gewonnenen Erkenntnisse im Bereich Kognition, auf menschliche Probanden zu übertragen, sodass auch das Fehlen signifikanter Ergebnisse unter Ghrelineinfluss eine wichtige Erkenntnis darstellt. Die Frage nach dem kognitiven Wirkprofil der vier Testsubstanzen und deren Qualitäten als Kognitive Enhancer muss differenziert beantwortet werden. In Zusammenschau mit dem bisherigen Forschungsstand deuten die erhobenen Ergebnisse darauf hin, dass Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin wohl keine globalen Kognitiven Enhancer im Sinne von Substanzen, welche allgemein das kognitive Leistungsniveau steigern, darstellen, sondern passend zu den spezifischen Effekten der beiden Studien selektiv auf einzelne kognitive Teildomänen wirken. Mögliche Limitierungen der Dissertation ergeben sich primär aus der erschwerten Handhabung des Signifikanzniveaus bei multipler Testung sowie der lediglich einmaligen Verabreichung der Testsubstanzen, welche dem komplexen Studiendesign geschuldet sind

Die Wirkung von Ghrelin, Koffein, Methylphenidat und Modafinil als kognitive Enhancer

Die Suche nach sog. kognitiven Enhancern, also Substanzen, welche kognitive Domänen positiv beeinflussen, ist angesichts unserer überalternden Gesellschaft und den damit verbundenen Herausforderungen hinsichtlich Erkrankungen, die einen kognitiven Abbau bedingen, aktueller denn je und daher ein intensiv beforschtes Feld auf dem Gebiet der Kognitionsforschung. Mittlerweile stehen zahlreiche Substanzen im Fokus der Forschung, darunter bereits verfügbare Medikamente ebenso wie experimentelle Substanzen, die sich möglicherweise für diesen Zweck eignen. In dieser Arbeit wurden Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin hinsichtlich ihrer Wirkungen auf verschiedene kognitive Domänen gesunder Probanden (Logik, Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Informationsverarbeitung, Kreativität und Lernen bzw. Gedächtnisbildung) untersucht. Zu diesem Zweck wurden zwei Studien an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité Berlin (Stimulanzienstudie) und dem Max-Planck- Institut für Psychiatrie München (GHREEN-Studie) durchgeführt, wobei meine persönliche Leistung zum einen in der Betreuung und Durchführung sowie der Auswertung der kognitiven Ergebnisse der GHREEN-Studie bestand, zum anderen in der anschließenden Gegenüberstellung der vier Testsubstanzen untereinander hinsichtlich Kognition. Beide Studien basierten auf einem randomisierten, doppelt verblindeten, intraindividuellen Studiendesign. Während im Rahmen der Berliner Stimulanzienstudie in einem dreiarmigen Studiendesign mit je 16 Probanden pro Testarm Koffein, Methylphenidat und Modafinil untersucht wurden, beschäftigte sich die GHREEN-Studie in München mit einer Fallzahl von 21 Probanden isoliert mit dem Einfluss von Ghrelin auf Kognition. Koffein ist eine im Alltag ubiquitär anzutreffende Substanz, welche aufgrund ihrer Wirkung als Adenosin-Antagonist im ZNS eine allgemein wachsamkeitsfördernde Wirkung entfaltet. Methylphenidat wirkt als amphetamin-verwandte Substanz im ZNS vorrangig durch eine indirekte Konzentrationserhöhung von Dopamin- und Noradrenalinspiegeln und wird therapeutisch bei ADHS-Patienten zur Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit und bei Narkolepsie zur Behandlung von Schlafanfällen während des Tages eingesetzt (Fachinformation Ritalin (Novartis), 2018). Modafinil entfaltet im ZNS komplexe Wechselwirkungen mit verschiedenen Neurotransmittersystemen, einerseits katecholaminassoziiert vergleichbar mit Methylphenidat, andererseits auch hinsichtlich Serotonin, Glutamat und Histamin. Modafinil wird zur Behandlung der exzessiven Schläfrigkeit bei Narkolepsie eingesetzt, da die Substanz die Wachheit bei verschiedenen Spezies einschließlich des Menschen erhöht (Fachinformation Vigil (TEVA), 2015). Ghrelin entfaltet als orexigenes Neuropeptid, welches maßgeblich an der Hunger- und Stoffwechselregulation des menschlichen Organismus beteiligt ist, auch in mehreren ZNS- Regionen wie Hippocampus und Amygdala seine Wirkung, wobei die exakten Signalwege diesbezüglich noch nicht im Detail bekannt sind. Ghrelin stellte damit unter den vier getesteten Substanzen den am stärksten experimentell geprägten Ansatz dar. Für alle vier Testsubstanzen konnten in früheren Studien bereits Effekte auf dem Gebiet Kognition nachgewiesen werden, allerdings gelangten diese zu teils konträren und inkonsistenten Ergebnissen, welche bisher keine eindeutigen Aussagen über das kognitive Wirkprofil der Testsubstanzen, v.a. hinsichtlich gesunder Probanden, erlaubten: Für Koffein lag bisher am meisten Evidenz für einen Effekt in den Bereichen Aufmerksamkeit und Reaktionszeit vor, während Methylphenidat in früheren Studien die schlüssigsten Ergebnisse im Bereich Arbeitsgedächntis und Informationsverarbeitung zeigte. Für Modafinil konnte in mehreren Studien ein positiver Effekt hinsichtlich komplexer kognitiver Aufgabenstellungen wie z.B. Planungsfähigkeit und Lernvorgänge nachgewiesen werden. Ghrelin zeigte im Tiermodell positive Wirkungen im Bereich Gedächtnisformation, während für den Menschen hinsichtlich Ghrelin und Kognition bis dato kaum Studienergebnisse vorlagen. Auf Grundlage dieses Forschungsstands wurden im Rahmen der beiden Studien in Berlin und München die Auswirkungen der einzelnen Testsubstanzen auf verschiedene kognitive Bereiche anhand einer gemeinsamen kognitiven Testbatterie verglichen. Dem intraindividuellen Studiendesign folgend durchliefen sämtliche Probanden zwei identisch aufgebaute Testblöcke, davon in randomisierter Zuordnung einmal unter Einfluss eines Placebos und einmal unter Einfluss der jeweiligen Testsubstanz. In die beiden Studien wurden ausschließlich gesunde, männliche Probanden im Alter von 20 bis 35 Jahren eingeschlossen. Die Verabreichung der jeweiligen Testsubstanz erfolgte im Falle der Stimulanzienstudie als einmalige, oral applizierte Dosis von 20 mg unretardiert-wirkendem Methylphenidat, 200 mg Modafinil bzw. 200 mg Koffein. Im Rahmen der GHREEN-Studien hingegen erfolgte die Verabreichung der Testsubstanz aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Ghrelin aufgeteilt auf zwei Dosen 100 μg Acyl-Ghrelin gelöst in 5 ml Aqua ad injectabilia, welche im Abstand von ca. 30 Minuten jeweils in Form eines intravenös applizierten Semibolus über 2-3 Minuten verabreicht wurden, sodass jeder Proband am Tag der Ghrelin-Verumbedingung 200 μg Acyl- Ghrelin verabreicht bekam. Die kognitive Testung umfasste zum einen eine Lern- bzw. Gedächtnisaufgabe mit nur visuellen (GHREEN) bzw. visuellen und auditiven (Stimulanzienstudie) Lerninhalten, welche zu einem späteren Zeitpunkt im Rahmen eines sog. Recalls erneut abgefragt wurden. Zum anderen eine gemeinsame kognitive Testbatterie bestehend aus fünf neuropsychologischen Tests (Bochumer Matrizentest, Psychomotorischer Vigilanztest, Zahlen-Verbindungs-Test, Reverse-Digit-Span-Test, Alternative-uses-Test), welche die Wirkung auf verschiedene kognitive Domänen abbilden sollten. Die Ergebnisse der Stimulanzienstudie zeigten für Koffein einen signifikanten Effekt im Bereich Aufmerksamkeit und Reaktionszeit sowie beim Lernen auditiver Lerninhalte im sog. direkten Free Recall, also einer unmittelbaren Abfrage der Lerninhalte direkt im Anschluss an die eigentliche Lernaufgabe, bei der die Probanden ohne Vorgaben alle Begriffe nennen sollten, welche sie noch erinnern konnten. Methylphenidat führte einerseits zu einem positiven Effekt im Bereich Kreativität, andererseits hinsichtlich dem Lernen visueller und auditiver Inhalte sowohl im direkten Free Recall als auch im Rahmen des zeitversetzten Free Recalls 24 Stunden später. Unter Modafinileinfluss kam es zu einem isolierten Effekt auf die Präzision des Lernens im Rahmen des unmittelbaren Free Recalls auditiver Lerninhalte. Im Rahmen der GHREEN-Studie zeigten sich unter Ghrelineinfluss keinerlei Effekte hinsichtlich der getestenen kognitiven Domänen. Auf Basis dieser Ergebnisse ließen sich für Koffein, Methylphenidat und Modafinil selektive Wirkungen, primär in den Bereichen Lernen, Aufmerksamkeit und Kreativität, nachweisen. Dies scheint von besonderem Interesse, da die vier Testsubstanzen im Rahmen dieser Arbeit erstmals direkt hinsichtlich ihrer Wirkung auf kognitive Domänen gegenübergestellt wurden. Bezüglich Ghrelin war GHREEN die erste systematische Studie, welche den Ansatz verfolgte, die aus tierexperimentellen Modellen gewonnenen Erkenntnisse im Bereich Kognition, auf menschliche Probanden zu übertragen, sodass auch das Fehlen signifikanter Ergebnisse unter Ghrelineinfluss eine wichtige Erkenntnis darstellt. Die Frage nach dem kognitiven Wirkprofil der vier Testsubstanzen und deren Qualitäten als Kognitive Enhancer muss differenziert beantwortet werden. In Zusammenschau mit dem bisherigen Forschungsstand deuten die erhobenen Ergebnisse darauf hin, dass Koffein, Methylphenidat, Modafinil und Ghrelin wohl keine globalen Kognitiven Enhancer im Sinne von Substanzen, welche allgemein das kognitive Leistungsniveau steigern, darstellen, sondern passend zu den spezifischen Effekten der beiden Studien selektiv auf einzelne kognitive Teildomänen wirken. Mögliche Limitierungen der Dissertation ergeben sich primär aus der erschwerten Handhabung des Signifikanzniveaus bei multipler Testung sowie der lediglich einmaligen Verabreichung der Testsubstanzen, welche dem komplexen Studiendesign geschuldet sind

Ghrelin modulates encoding-related brain function without enhancing memory formation in humans.

Ghrelin regulates energy homeostasis in various species and enhances memory in rodent models. In humans, the role of ghrelin in cognitive processes has yet to be characterized. Here we show in a double-blind randomized crossover design that acute administration of ghrelin alters encoding-related brain activity, however does not enhance memory formation in humans. Twenty-one healthy young male participants had to memorize food- and non-food-related words presented on a background of a virtual navigational route while undergoing fMRI recordings. After acute ghrelin administration, we observed decreased post-encoding resting state fMRI connectivity between the caudate nucleus and the insula, amygdala, and orbitofrontal cortex. In addition, brain activity related to subsequent memory performance was modulated by ghrelin. On the next day, however, no differences were found in free word recall or cued location-word association recall between conditions; and ghrelin's effects on brain activity or functional connectivity were unrelated to memory performance. Further, ghrelin had no effect on a cognitive test battery comprising tests for working memory, fluid reasoning, creativity, mental speed, and attention. In conclusion, in contrast to studies with animal models, we did not find any evidence for the potential of ghrelin acting as a short-term cognitive enhancer in humans

Characterisation of the ghrelinergic system in human models of neurodegenerative diseases

Calorie restriction (CR) has well established neuroprotective properties across species and is known to prevent cognitive deficits in several mouse models and in aged humans. Our group and others have shown that CR beneficial effects are dependent on the circulating hormone acyl-ghrelin (AG), that promotes hippocampal memory function and protects against neurodegeneration in rodents. Indeed, ghrelin knockout (KO) mice show defects in memory task performance and plasma ghrelin levels are significantly reduced in aged humans. Because of its connection to memory and ageing, AG has been studied in mouse models of Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD), the two most common causes of dementia in the aged population. However, very few of these studies have been performed in human models. This project aimed to determine the expression of key regulatory proteins of the ghrelin pathway in the young and aged healthy human brain, as well as brain of AD and PD patients, combining immunohistochemistry, RNA in situ hybridization, and molecular biology. My findings show that the key enzymes of the ghrelinergic axis – GHS-R1a, GOAT and APT1 – are highly expressed in the aged healthy human hippocampus, but their expression level is impaired in PD with dementia . Further studies are needed to determine a potential correlation between the activity of ghrelin in the brain and the level of cognitive impairment and dementia. On the contrary, very little difference is observed between early and late stage of AD, suggesting that the ghrelinergic system may not be impaired in these patients. The second aim was to characterize the effects of AG on a human neuronal cell line treated with rotenone or amyloid-β oligomers (AβOs) to simulate oxidative stress from PD and AD, respectively. Using confocal microscopy and molecular biology techniques, I assessed neuronal cell death and mitochondrial function and reported significant mitochondrial toxicity in these models, that worsen by chronic pre-treatment with the inactive form of AG, unacylated ghrelin (UAG). Ultimately, this project supports the ghrelinergic axis as a potential target for future studies aiming to identify treatments to limit the progression of dementia in humans

Hormones of energy homeostasis : linking weight loss and cognition in Parkinson's disease?

MD ThesisParkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in man and is complicated by dementia in up to 83% of people with PD. The risk of dementia is increased in people with PD who lose weight. Stable body weight relies on maintaining a balance of energy intake and energy output; a process coordinated by a number of circulating hormones of energy homeostasis. There is evidence that some of these; ghrelin, insulin and leptin may have pro-cognitive and neuroprotective effects in animal models of PD. Ghrelin secretion may be disordered in PD as levels are lower than in healthy controls. It is not known whether hormones of energy homeostasis are disrupted in people with PD and cognitive impairment (PD-CI). We conducted a cross-sectional quasi-experimental pilot study of 16 people with PD-CI,19 people with PD and normal cognition and 20 healthy controls. Fasting and post-prandial acyl-ghrelin, total ghrelin, growth hormone, insulin-like growth factor-1, insulin and leptin levels were measured. Fasting values and area under the curve for each value was analysed using ANOVA and post-hoc testing using the least-significant difference test. Post-hoc testing demonstrated lower acyl-ghrelin in the PD-CI group (p=0.02). Moreover, there was a correlation between acyl-ghrelin and cognition across the cohort (p=0.01) and acyl ghrelin significantly predicted cognition in multiple linear regression, accounting for 15% of the variance. Insulin and leptin were not different between groups and did not predict cognition. Hunger and fullness were measured using visual analogue scales. Energy intake at lunch was also recorded. Groups were compared using ANOVA. There were no significant differences in hunger, fullness or energy intake between groups. The data show reduced acyl-ghrelin in PD-CI. Acyl-ghrelin is a potential biomarker for cognitive decline in PD and further longitudinal studies should be carried out to further investigate this.Newcastle NIHR Biomedical Research Unit in Lewy Body Dementi