A Discussion on Fall Detection Issues and Its Deployment: When cloud meets battery

IEEE International Conference on Cloud Computing and Big Data Analysis (3rd. 2018., Chengdu, China

Dog electroencephalogram for early safety seizure liability assessments and investigation of species-specific sensitivity for neurological symptoms

Preclinical safety is an important part of drug development in animals and humans. In toxicology studies, seizure liability can be detected at high doses as convulsions. Non-convulsive seizures induce only subtle behavioral changes and their assessment in animals is challenging. Electroencephalography (EEG) is the only method to correlate animal behavior to seizure activity and video-EEG is the current gold-standard for preclinical seizure liability assessments (Authier et al., 2014b). In most cases there are no clear premonitory signs that forewarn of convulsions but epileptiform EEG activity prior to clinical manifestation has been reported during a period potentially sufficient for prophylactic anticonvulsive treatment (Dürmüller et al., 2007). Aim of this thesis was investigation of a study design for assessment of neurological symptoms in dogs. This design should optimize detection of neurological signs while minimizing study duration and animal numbers. Video-EEG was used to increase symptom detection rate and to explore the possibility to refine seizure liability testing by enabling EEG-based anticonvulsive treatment. For establishment of the EEG system in our facility, reference substances were tested first. Then, three in-house drug candidates with different modes of action and known neurological side effects were chosen. Two telemetered beagle dogs were used per experiment. Substance effects on clinical symptoms and on the EEG were investigated. CSF and blood samples for analysis of drug exposure and biomarkers were collected simultaneous to symptoms. Results were compared to previous toxicological studies thereby enabling evaluation of non-rodent species differences in sensitivity for neurological symptoms. Results showed that combination of implants for CSF collection and EEG recording is possible. In this study design, intravenous administration was superior to oral dosing as it led to a reduced variability in exposure levels. Also, experimental time was significantly reduced compared to standard toxicology studies while the same neurological symptoms were induced. This shortened duration enabled continuous clinical observations for a better evaluation of CNS effects and immediate veterinary assistance in the spirit of animal welfare. The EEG was not superior to clinical observations in forewarning of convulsion risk and did not enable convulsion prevention. This was due first to the short latency between onset of abnormal EEG activity and convulsions which was below one minute with in-house compounds. Secondly, accurate interpretation of the unfiltered EEG signal was limited, especially differentiation of artefacts and epileptiform activity. In conclusion, a study design using intravenous infusions is suitable for the characterization of neurological symptoms. All the symptoms, which were already known from studies with a longer duration, were also seen. This allowed better correlation of neurological symptoms to exposure and immediate veterinarian treatments. For substances with a high risk to induce severe neurological symptoms, such studies can guide dose selection for longer regulatory toxicological studies to prevent occurrence of severe neurological symptoms.Im Rahmen der Entwicklung von Human- und Veterinärarzneimitteln wird die Anwendersicherheit neuer Medikamente in präklinischen Sicherheitsstudien erforscht. Zentralnervöse Nebenwirkungen werden häufig erst in toxikologischen Prüfungen erkannt, wenn bei hohen Dosierungen Krampfanfälle bei den Versuchstieren auftreten. Epileptische Anfälle können allerdings auch subtilere Symptome, deren Erkennen in Tieren schwierig ist, verursachen. Die Elektroenzephalographie (EEG) bietet in Tierstudien die einzige Möglichkeit, nicht-konvulsive Anfälle zu diagnostizieren. Daher ist die Kombination von Videoüberwachung und EEG in der präklinischen Arzneimittelentwicklung gegenwärtig der Goldstandard für die Sicherheitsbewertung einer Substanz im Hinblick auf ihr Risiko, Anfälle auszulösen (Authier et al., 2014b). Meist gibt es keine klinischen Warnzeichen vor dem Auftreten von Krampfanfällen. Allerdings wurde das Auftreten epileptiformer EEG-Aktivität vor klinischen Symptomen beobachtet. Das beschriebene Zeitfenster ist potentiell ausreichend für prophylaktische antikonvulsive Behandlung (Dürmüller et al., 2007). Ziel dieser Arbeit war es, in Pilotstudien ein neues Studiendesign für die Charakterisierung neurologischer Nebenwirkungen zu evaluieren. Dieses Studiendesign sollte die Erkennungsrate neurologischer Nebenwirkungen optimieren und dabei gleichzeitig eine Reduktion der dazu nötigen Tiere und der Studiendauer ermöglichen. Der Einsatz von EEG und Videoüberwachung sollte es ermöglichen, Substanz-induzierte Anfälle im Frühstadium zu erkennen und ihr klinisches Auftreten zu verhindern. Um das EEG-System in der Forschungseinrichtung neu zu etablieren und um zu evaluieren, ob Implantate für Liquor-Entnahme und EEG-Aufzeichnung kompatibel sind, wurden zuerst Referenzsubstanzen getestet. Zur Beantwortung der eigentlichen Fragestellung wurden drei Arzneimittelkandidaten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen ausgewählt, von denen bekannt war, dass sie neurologische Symptome verursachen. Je Substanztest wurden zwei Hunde mit implantierten EEG-Sendern verwendet. Zwei der Substanzen wurden in eskalierenden intravenösen Dosen verabreicht, die dritte wurde als einzelne orale Dosis gegeben. Effekte der Substanzen auf klinische Symptome und auf das EEG wurden evaluiert. Parallel wurden Blut- und Liquor-Proben zur Bestimmung der Substanzspiegel und potentieller Biomarker genommen. Die Auswahl der Substanzen bot zusätzlich die Möglichkeit, die Empfindlichkeit der beiden regelmäßig in Arzneimittelprüfungen verwendeten Nicht-Nager Spezies Hund und Affe für neurologische Symptome vergleichend zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von Implantaten für EEG-Aufzeichnung und CSF-Probennahme möglich ist. Die intravenöse Applikation war der oralen Substanzgabe vorzuziehen, da die Variabilität der Substanz-Plasmaspiegel geringer war. Alle Symptome, die aus früheren toxikologischen Studien mit längerer Dauer bekannt waren, wurden ebenso beobachtet. Durch das Dosierungsschema war ihr Auftreten allerdings auf eine verkürzte Zeitspanne reduziert. Die kurze Studiendauer ermöglichte durchgehende klinische Beobachtung, somit die Erkennung aller Symptome und zeitnahe veterinärmedizinische Behandlungen, was im Sinne des Tierschutzes einen Vorteil darstellt. Für eine frühzeitige Erkennung von Krampfanfällen war das EEG nicht besser geeignet als klinische Beobachtung, da die Interpretation des ungefilterten EEG Signals durch das Auftreten von Artefakten erschwert war. Das Studiendesign, in dem das EEG angewendet wurde, ist zur Charakterisierung neurologischer Nebenwirkungen geeignet, da alle Symptome, die aus Studien mit längerer Dauer bekannt waren, ebenso beobachtet wurden. Durch die verkürzte Dauer wurde ermöglicht, Symptome und Substanzplasmaspiegel zu korrelieren und zeitnahe tierärztliche Behandlungen durchzuführen. Bei Substanzen, die ein hohes Risiko für neurologische Nebenwirkungen haben, kann dieses Studiendesign genutzt werden um im Vorfeld von behördlich geforderten toxikologischen Studien Dosierungen zu bestimmen, bei denen keine schweren neurologischen Nebenwirkungen zu erwarten sind

Dog electroencephalogram for early safety seizure liability assessments and investigation of species-specific sensitivity for neurological symptoms

Preclinical safety is an important part of drug development in animals and humans. In toxicology studies, seizure liability can be detected at high doses as convulsions. Non-convulsive seizures induce only subtle behavioral changes and their assessment in animals is challenging. Electroencephalography (EEG) is the only method to correlate animal behavior to seizure activity and video-EEG is the current gold-standard for preclinical seizure liability assessments (Authier et al., 2014b). In most cases there are no clear premonitory signs that forewarn of convulsions but epileptiform EEG activity prior to clinical manifestation has been reported during a period potentially sufficient for prophylactic anticonvulsive treatment (Dürmüller et al., 2007). Aim of this thesis was investigation of a study design for assessment of neurological symptoms in dogs. This design should optimize detection of neurological signs while minimizing study duration and animal numbers. Video-EEG was used to increase symptom detection rate and to explore the possibility to refine seizure liability testing by enabling EEG-based anticonvulsive treatment. For establishment of the EEG system in our facility, reference substances were tested first. Then, three in-house drug candidates with different modes of action and known neurological side effects were chosen. Two telemetered beagle dogs were used per experiment. Substance effects on clinical symptoms and on the EEG were investigated. CSF and blood samples for analysis of drug exposure and biomarkers were collected simultaneous to symptoms. Results were compared to previous toxicological studies thereby enabling evaluation of non-rodent species differences in sensitivity for neurological symptoms. Results showed that combination of implants for CSF collection and EEG recording is possible. In this study design, intravenous administration was superior to oral dosing as it led to a reduced variability in exposure levels. Also, experimental time was significantly reduced compared to standard toxicology studies while the same neurological symptoms were induced. This shortened duration enabled continuous clinical observations for a better evaluation of CNS effects and immediate veterinary assistance in the spirit of animal welfare. The EEG was not superior to clinical observations in forewarning of convulsion risk and did not enable convulsion prevention. This was due first to the short latency between onset of abnormal EEG activity and convulsions which was below one minute with in-house compounds. Secondly, accurate interpretation of the unfiltered EEG signal was limited, especially differentiation of artefacts and epileptiform activity. In conclusion, a study design using intravenous infusions is suitable for the characterization of neurological symptoms. All the symptoms, which were already known from studies with a longer duration, were also seen. This allowed better correlation of neurological symptoms to exposure and immediate veterinarian treatments. For substances with a high risk to induce severe neurological symptoms, such studies can guide dose selection for longer regulatory toxicological studies to prevent occurrence of severe neurological symptoms.Im Rahmen der Entwicklung von Human- und Veterinärarzneimitteln wird die Anwendersicherheit neuer Medikamente in präklinischen Sicherheitsstudien erforscht. Zentralnervöse Nebenwirkungen werden häufig erst in toxikologischen Prüfungen erkannt, wenn bei hohen Dosierungen Krampfanfälle bei den Versuchstieren auftreten. Epileptische Anfälle können allerdings auch subtilere Symptome, deren Erkennen in Tieren schwierig ist, verursachen. Die Elektroenzephalographie (EEG) bietet in Tierstudien die einzige Möglichkeit, nicht-konvulsive Anfälle zu diagnostizieren. Daher ist die Kombination von Videoüberwachung und EEG in der präklinischen Arzneimittelentwicklung gegenwärtig der Goldstandard für die Sicherheitsbewertung einer Substanz im Hinblick auf ihr Risiko, Anfälle auszulösen (Authier et al., 2014b). Meist gibt es keine klinischen Warnzeichen vor dem Auftreten von Krampfanfällen. Allerdings wurde das Auftreten epileptiformer EEG-Aktivität vor klinischen Symptomen beobachtet. Das beschriebene Zeitfenster ist potentiell ausreichend für prophylaktische antikonvulsive Behandlung (Dürmüller et al., 2007). Ziel dieser Arbeit war es, in Pilotstudien ein neues Studiendesign für die Charakterisierung neurologischer Nebenwirkungen zu evaluieren. Dieses Studiendesign sollte die Erkennungsrate neurologischer Nebenwirkungen optimieren und dabei gleichzeitig eine Reduktion der dazu nötigen Tiere und der Studiendauer ermöglichen. Der Einsatz von EEG und Videoüberwachung sollte es ermöglichen, Substanz-induzierte Anfälle im Frühstadium zu erkennen und ihr klinisches Auftreten zu verhindern. Um das EEG-System in der Forschungseinrichtung neu zu etablieren und um zu evaluieren, ob Implantate für Liquor-Entnahme und EEG-Aufzeichnung kompatibel sind, wurden zuerst Referenzsubstanzen getestet. Zur Beantwortung der eigentlichen Fragestellung wurden drei Arzneimittelkandidaten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen ausgewählt, von denen bekannt war, dass sie neurologische Symptome verursachen. Je Substanztest wurden zwei Hunde mit implantierten EEG-Sendern verwendet. Zwei der Substanzen wurden in eskalierenden intravenösen Dosen verabreicht, die dritte wurde als einzelne orale Dosis gegeben. Effekte der Substanzen auf klinische Symptome und auf das EEG wurden evaluiert. Parallel wurden Blut- und Liquor-Proben zur Bestimmung der Substanzspiegel und potentieller Biomarker genommen. Die Auswahl der Substanzen bot zusätzlich die Möglichkeit, die Empfindlichkeit der beiden regelmäßig in Arzneimittelprüfungen verwendeten Nicht-Nager Spezies Hund und Affe für neurologische Symptome vergleichend zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von Implantaten für EEG-Aufzeichnung und CSF-Probennahme möglich ist. Die intravenöse Applikation war der oralen Substanzgabe vorzuziehen, da die Variabilität der Substanz-Plasmaspiegel geringer war. Alle Symptome, die aus früheren toxikologischen Studien mit längerer Dauer bekannt waren, wurden ebenso beobachtet. Durch das Dosierungsschema war ihr Auftreten allerdings auf eine verkürzte Zeitspanne reduziert. Die kurze Studiendauer ermöglichte durchgehende klinische Beobachtung, somit die Erkennung aller Symptome und zeitnahe veterinärmedizinische Behandlungen, was im Sinne des Tierschutzes einen Vorteil darstellt. Für eine frühzeitige Erkennung von Krampfanfällen war das EEG nicht besser geeignet als klinische Beobachtung, da die Interpretation des ungefilterten EEG Signals durch das Auftreten von Artefakten erschwert war. Das Studiendesign, in dem das EEG angewendet wurde, ist zur Charakterisierung neurologischer Nebenwirkungen geeignet, da alle Symptome, die aus Studien mit längerer Dauer bekannt waren, ebenso beobachtet wurden. Durch die verkürzte Dauer wurde ermöglicht, Symptome und Substanzplasmaspiegel zu korrelieren und zeitnahe tierärztliche Behandlungen durchzuführen. Bei Substanzen, die ein hohes Risiko für neurologische Nebenwirkungen haben, kann dieses Studiendesign genutzt werden um im Vorfeld von behördlich geforderten toxikologischen Studien Dosierungen zu bestimmen, bei denen keine schweren neurologischen Nebenwirkungen zu erwarten sind

Neuromorphic Online Learning for Spatiotemporal Patterns with a Forward-only Timeline

Spiking neural networks (SNNs) are bio-plausible computing models with high energy efficiency. The temporal dynamics of neurons and synapses enable them to detect temporal patterns and generate sequences. While Backpropagation Through Time (BPTT) is traditionally used to train SNNs, it is not suitable for online learning of embedded applications due to its high computation and memory cost as well as extended latency. Previous works have proposed online learning algorithms, but they often utilize highly simplified spiking neuron models without synaptic dynamics and reset feedback, resulting in subpar performance. In this work, we present Spatiotemporal Online Learning for Synaptic Adaptation (SOLSA), specifically designed for online learning of SNNs composed of Leaky Integrate and Fire (LIF) neurons with exponentially decayed synapses and soft reset. The algorithm not only learns the synaptic weight but also adapts the temporal filters associated to the synapses. Compared to the BPTT algorithm, SOLSA has much lower memory requirement and achieves a more balanced temporal workload distribution. Moreover, SOLSA incorporates enhancement techniques such as scheduled weight update, early stop training and adaptive synapse filter, which speed up the convergence and enhance the learning performance. When compared to other non-BPTT based SNN learning, SOLSA demonstrates an average learning accuracy improvement of 14.2%. Furthermore, compared to BPTT, SOLSA achieves a 5% higher average learning accuracy with a 72% reduction in memory cost.Comment: 9 pages,8 figure

Temporal lobe epilepsy: Aura and the place of psychological treatment (a psychotherapeutic model from the Jungian perspective)

On the basis of investigations of epilepsy-related experiential phenomena in Neurology Outpatient and analytical praxis populations, the data collected is considered within the primary context of the patient's own sense of being-in-the- world. Complex psychical aurae, dreams and biographical data, and relationships between these three modalities are discussed. Data is approached from three complementary perpectives: (1) findings of Neuro- Psychiatry which acknowledge the "psychopathological" relevance of aura material, (2) theoretical foundations of Jung's Analytical Psychology (or, "Archetypal Medicine", as its development into psycho-somatics is denoted), and (3) historical and current data from Clinical Neurology pertaining to dreams and aurae. The investigations seek a better understanding of the potential role of psychotherapy in the management of temporal lobe epilepsy (TLE) which, because of the tendency to concentrate on drug or surgical treatment, has been under-emphasized. Surgery has not yet established a clear model for the mechanisms of such experiental phenomena. However, findings about the limbic and neocortical system point to the patient' own temperament as much as to the precise location within that system in the determination of these phenomena. Coming out of this work, then, is a theoretical and practical psychotherapeutic model from the combined perspectives of Neurology and Analytical Psychology / Archetypal Medicine, with specific application to TLE. Mythologems hypothesized as primary determinants of the psycho-somatic predicament, generally and individually, are amplified, and the clinical material further correlated. The psychical phenomenon receiving paradigmatic emphasis, is the episodic sensation of imminent death, which has been suggested as diagnostic of TLE, and for this phenomenon I introduce the term (after Ziegler 1980) "aporetic aura". It is proposed to demonstrate that aporetic and other psychical aurae provide access to the individual's psychodynamics which is comparable to regular dreams, and when analyzed alone or in combination with dreams, offer the possibility of insightful relief accompanied by reduction in both seizure frequency and intensity, as well as perhaps permitting the reduction of medications with their too-often further handicapping side-effects