In silico assessment of biomedical products: the conundrum of rare but not so rare events in two case studies

In silico clinical trials, defined as “The use of individualized computer simulation in the development or regulatory evaluation of a medicinal product, medical device, or medical intervention,” have been proposed as a possible strategy to reduce the regulatory costs of innovation and the time to market for biomedical products. We review some of the the literature on this topic, focusing in particular on those applications where the current practice is recognized as inadequate, as for example, the detection of unexpected severe adverse events too rare to be detected in a clinical trial, but still likely enough to be of concern. We then describe with more details two case studies, two successful applications of in silico clinical trial approaches, one relative to the University of Virginia/Padova simulator that the Food and Drug Administration has accepted as possible replacement for animal testing in the preclinical assessment of artificial pancreas technologies, and the second, an investigation of the probability of cardiac lead fracture, where a Bayesian network was used to combine in vivo and in silico observations, suggesting a whole new strategy of in silico-augmented clinical trials, to be used to increase the numerosity where recruitment is impossible, or to explore patients’ phenotypes that are unlikely to appear in the trial cohort, but are still frequent enough to be of concern

The Virtual Physiological Human: Ten Years After

Biomedical research and clinical practice are struggling to cope with the growing complexity that the progress of health care involves. The most challenging diseases, those with the largest socioeconomic impact (cardiovascular conditions; musculoskeletal conditions; cancer; metabolic, immunity, and neurodegenerative conditions), are all characterized by a complex genotype–phenotype interaction and by a “systemic” nature that poses a challenge to the traditional reductionist approach. In 2005 a small group of researchers discussed how the vision of computational physiology promoted by the Physiome Project could be translated into clinical practice and formally proposed the term Virtual Physiological Human. Our knowledge about these diseases is fragmentary, as it is associated with molecular and cellular processes on the one hand and with tissue and organ phenotype changes (related to clinical symptoms of disease conditions) on the other. The problem could be solved if we could capture all these fragments of knowledge into predictive models and then compose them into hypermodels that help us tame the complexity that such systemic behavior involves. In 2005 this was simply not possible—the necessary methods and technologies were not available. Now, 10 years later, it seems the right time to reflect on the original vision, the results achieved so far, and what remains to be done

Next-generation, personalised, model-based critical care medicine : a state-of-the art review of in silico virtual patient models, methods, and cohorts, and how to validation them

© 2018 The Author(s). Critical care, like many healthcare areas, is under a dual assault from significantly increasing demographic and economic pressures. Intensive care unit (ICU) patients are highly variable in response to treatment, and increasingly aging populations mean ICUs are under increasing demand and their cohorts are increasingly ill. Equally, patient expectations are growing, while the economic ability to deliver care to all is declining. Better, more productive care is thus the big challenge. One means to that end is personalised care designed to manage the significant inter- and intra-patient variability that makes the ICU patient difficult. Thus, moving from current "one size fits all" protocolised care to adaptive, model-based "one method fits all" personalised care could deliver the required step change in the quality, and simultaneously the productivity and cost, of care. Computer models of human physiology are a unique tool to personalise care, as they can couple clinical data with mathematical methods to create subject-specific models and virtual patients to design new, personalised and more optimal protocols, as well as to guide care in real-time. They rely on identifying time varying patient-specific parameters in the model that capture inter- and intra-patient variability, the difference between patients and the evolution of patient condition. Properly validated, virtual patients represent the real patients, and can be used in silico to test different protocols or interventions, or in real-time to guide care. Hence, the underlying models and methods create the foundation for next generation care, as well as a tool for safely and rapidly developing personalised treatment protocols over large virtual cohorts using virtual trials. This review examines the models and methods used to create virtual patients. Specifically, it presents the models types and structures used and the data required. It then covers how to validate the resulting virtual patients and trials, and how these virtual trials can help design and optimise clinical trial. Links between these models and higher order, more complex physiome models are also discussed. In each section, it explores the progress reported up to date, especially on core ICU therapies in glycemic, circulatory and mechanical ventilation management, where high cost and frequency of occurrence provide a significant opportunity for model-based methods to have measurable clinical and economic impact. The outcomes are readily generalised to other areas of medical care

Entwurf und Realisierung eines computergestützten Systems zur in silico Modellierung und Simulation von Epithelgeweben

Die Entwicklung prädiktiver in silico Modelle mit unmittelbarer medizinischer Relevanz ist eines der wesentlichen Ziele der Systembiologie. Solche Modelle umspannen bei hinreichend komplexer Fragestellung mehrere biologische Organisationsebenen, um den meist vorhandenen Vorwärtsschleifen und Rückkopplungen der betrachteten funktionellen Prozesse des Organismus über diese Ebenen hinweg Rechnung zu tragen. Mit einem solchen, methodisch betrachtet, multiskalierten Modell, lässt sich eine semantische Brücke von der Subzell- zur Zell- bis hin zur Gewebe- oder sogar Organebene schlagen. Um die i.d.R. vielfältigen zu berücksichtigenden biologischen Prozessen auf unterschiedlichen räumlichen wie zeitlichen Skalen adäquat abzubilden, werden in multiskalierten Modellen eine Reihe unterschiedlicher Modellierungs- und Simulationsansätze kombiniert und semantisch miteinander verwoben. Dies erfordert nicht nur einschlägige Kenntnisse aus den Domänen Biologie und Medizin, sondern Erfahrung mit Methoden aus den Bereichen Biophysik, Biochemie, Mathematik und nicht zuletzt eine hohe technische Kompetenz in Sachen Programmierung sowie, bei größeren Projekten, Software Engineering. Diese vielschichtige Komplexität multiskalierter Modelle motiviert, wie auch wiederholt in der einschlägigen Literatur gefordert, die Bereitstellung von computergestützten Systemen zur Erstellung und Simulation derselben. Um diese an Bedeutung zunehmende Form der in silico Modellierung einem Personenkreis mit einem, fachlich gesehen, biologisch-medizinischen Schwerpunkt zugänglich zu machen, müssen solche Systeme die Komplexität der Modellerstellung insbesondere mit Blick auf die technische Umsetzung der Modellsimulation reduzieren. Das übergeordnete Ziel der vorliegenden Arbeit war daher der Entwurf und die Realisierung eines computergestützten Systems zur (multiskalierten) in silico Modellierung und Simulation (CMS) von Epithelgeweben. Die Fokussierung auf Epithelgewebe ist wegen deren Relevanz im Bereich der Onkologie und der Einbettung dieser Arbeit in einen Forschungskontext, der in der systembiologischen Erforschung der Epidermis seinen Schwerpunkt hat, vorgenommen worden. Neben der Gebrauchstauglichkeit, Flexibilität sowie Erweiterbarkeit soll insbesondere die Benutzerfreundlichkeit ein wesentliches Merkmal dieses Systems sein und eine Anwenderzielgruppe mit keinen oder nur geringfügigen Programmierkenntnissen im Fokus haben. Zu diesem Zweck sind neben verschiedenen Konzepten zur konkreten technischen Realisierung des Systems eine modulare multiskalierte (Gewebe-)Modellarchitektur und ein mehrstufiges modellgetriebenes Systementwicklungs¬konzept entworfen worden. Den Kern der Modellarchitektur bildet die grafische Modellierung des Verhaltens von räumlich diskret repräsentierten Zellen in einem multizellulären Kontext. Hierfür ist eine grafische Modellierungssprache entwickelt worden, mit der Zellverhalten in Form von Prozessdiagrammen deterministisch, stochastisch oder hybrid modelliert werden kann. Ein grafisches Zellverhaltensmodell (CBM) ist dynamisch an ein seitens des CMS bereitgestelltes, wählbar zwei- oder dreidimensionales, biomechanisches Modell (BM) gekoppelt. Die dynamische Kopplung ermöglicht potentiell die Wiederverwendung von CBMs in unterschiedlichem räumlichem Kontext. Ein BM bildet die räumlichen und biophysikalischen Zelleigenschaften auf Basis eines der hierfür entwickelten diskreten Zellmodelle ab. Das BM verbindet das zellbasierte CBM mit der Gewebeebene, da über dieses ein (biomechanischer) semantischer Bezug zu den benachbarten Zellen, bspw. durch Abbildung von Kontaktinhibition bei proliferierenden Zellen, und damit zur zellulären Mikroumgebung hergestellt wird. Ergänzt wird dieser wechselseitige Bezug von Zell- und Gewebemodellebene durch extrazelluläre Diffusionsfelder (DF), die ebenfalls modularer Bestandteil der Modellarchitektur sind. Mittels eines DF kann die Sekretion, Absorption, der Zerfall sowie die gewebeübergreifende Ausbreitung eines Stoffs abgebildet und simuliert werden, der im Modell einem Zytokin oder Chemokin entsprechen kann. Schließlich können quantitative subzelluläre Modelle (QSMs), die im weit verbreiteten Modellstandard Systems Biology Markup Language (SBML) vorliegen, semantisch in ein CBM integriert werden. Somit umfasst die modulare multiskalierte (Gewebe-)Modellarchitektur die Subzell-, die Zell- und die Gewebemodellebene. Die zuvor beschriebenen Teilmodelle CBM, BM, DF und QSM werden durch das entwickelte und realisierte Konzept der automatisch vom CMS erzeugten Modell-Konnektor-Komponenten (MKK) semantisch miteinander verbunden. Die MKKs übernehmen in diesem Kontext auch die Abbildung der unterschiedlichen räumlichen und zeitlichen Skalen der Teilmodelle. Das mehrstufige modellgetriebene Systementwicklungskonzept ermöglicht auf der ersten Stufe die Formalisierung der grafischen Zellverhaltensmodellierungssprache als, ebenfalls grafisches, Meta-Modell derselben. Aus diesem Meta-Modell können Softwarekomponenten, die die grafische Zellverhaltensmodellierungssprache technisch realisieren, automatisch erzeugt werden, wodurch eine flexible und effiziente Anpassung an neue Anforderungen möglich wird. Auf der zweiten Stufe wird das Zellverhalten mit dieser grafischen Sprache unter semantischer Einbindung der zuvor beschriebenen modularen Bestandteile eines multiskalierten (Gewebe-)Modells abgebildet. Aus dem grafischen CBM wird mittels eines hierfür entwickelten Code-Generators lauffähiger, bezüglich Rechenzeit optimierter Code erzeugt, der dynamisch in eine multiagentenbasierte Simulation dieses Modells integriert wird. Als Realisierung des zuvor skizzierten Entwurfs des CMS sind die beiden Endanwender-Softwaresysteme EPISIM Modeller als grafisches Modellierungssystem (GMS) und EPISIM Simulator als Simulationsumgebung (SE) entstanden. Mit dem GMS werden die (multiskalierten) grafischen CBMs erstellt, validiert, in lauffähigen optimierten Code übersetzt und in einer Modellarchiv-Datei gespeichert. Auf der Basis dieser Datei führt die SE eine multiagentenbasierte Simulation des Modells durch und bietet in diesem Zusammenhang die Möglichkeit, in Echtzeit das zwei- bzw. dreidimensionale Gewebe zu visualisieren und die Simulationsdaten zielgerichtet vorzuverarbeiten bzw. auszuwerten. Für das CMS ist eine Modellinfrastruktur geschaffen worden, die sich in Basismodelle für die SE und in BMs gliedert. Für die SE sind Basismodelle für Stoffaustausch zwischen Zellen und damit Zell-Zell-Kommunikation, ein Reaktions-Diffusions-Modell für die extrazellulären DF und in diesem Zusammenhang ein Sekretions- bzw. Absorptionsmodell entwickelt worden. Diese Modelle können über entsprechende Funktionen im GMS in einem CBM verwendet werden. Ferner sind ein gitterfreies sowie ein gitterbasiertes BM entwickelt und jeweils eine zwei- wie dreidimensionale Variante realisiert worden. Beim gitterfreien BM handelt es sich um ein Zell-Zentrumsmodell, das die Annahme einer elliptischen bzw. ellipsoiden Zellmorphologie und die Berücksichtigung bzw. Parametrisierung der Kräfte Zelladhäsion und Zellabstoßung erlaubt. Das gitterbasierte BM ermöglicht hingegen die Abbildung einer gerichteten Zellmigration in einem extrazellulären Stoffkonzentrations¬gradienten (Chemotaxis). Das CMS ist anhand einer Reihe von Anwendungsfällen der methodischen Ansätze und der bereitgestellten Modellinfrastruktur evaluiert worden. Diese Evaluation umfasste sowohl die Demonstration der Möglichkeiten des CMS, die Erprobung von deren technischer Umsetzung als auch die Anwendung des CMS im Kontext von forschungsrelevanten Fragestellungen. Die methodische Eignung zur multiskalierten zellbasierten Modellierung von Geweben, insbesondere die diesbezügliche Eignung der grafischen Zellverhaltensmodellierungssprache, ist anhand des von Grabe et al. 2005 veröffentlichten, zweidimensionalen in silico Modells der humanen epidermalen Homöostase erfolgt. Das Modell sowie die Simulationsergebnisse konnten mit dem CMS in vollem Umfang reproduziert werden. Darüber hinaus ist das Modell auf die dritte Dimension erweitert worden, indem das CBM an das dreidimensionale gitterfreie BM gekoppelt wurde. Damit wurde demonstriert, dass CBMs potentiell in verschiedenen räumlichen Kontexten simuliert werden können, ohne dass hierfür, abgesehen von Anpassungen an Modellparametern, strukturelle Anpassungen am Modell als solchem notwendig sind. Die Unterschiede zwischen zwei- und dreidimensionaler Simulation des Modells in Abhängigkeit von der Form der Basalmembran sind unter Nutzung der entsprechenden Möglichkeiten der SE ausführlich charakterisiert und dargestellt worden. Ein wesentliches Ergebnis hiervon war die Feststellung, dass die Homöostase der in silico Epidermis bei einer Basalmembran mit Reteleisten stabiler ist als bei einer flachen Basalmembran, wie man sie bspw. bei in vitro Vollhautkulturen vorfindet. Anhand verschiedener realisierter Zellzyklusmodelle wurde die semantische Integration von quantitativen subzellulären Modellen in diskrete CBMs demonstriert. Tysons Zellzyklusmodell bildete in diesem Zusammenhang einen Anwendungsfall, mit dem erfolgreich die automatische Abbildung verschiedener zeitlicher Modellskalen durch das CMS gezeigt werden konnte. Mit einen qualitativen in silico Modell der Reepithelialisierung akuter epidermaler Wunden konnte das CMS direkt in den systembiologischen Forschungskontext eingebracht werden. In einem neu etablierten in vitro Wundmodell, basierend auf Vollhautkulturen, ist die Reepithelialisierung im zeitlichen Verlauf anhand von histologischen Schnitten der kompletten Wunde untersucht worden. Auf Basis der so gewonnenen experimentellen Ergebnisse ist ein neuer Reepithelialisierungsmechanismus abgeleitet und postuliert worden. Mit dem in silico Modell wurde dieser Reepithelialisierungsmechanismus in einer zwei- und dreidimensionalen Simulation übereinstimmend reproduziert, was die theoretische Plausibilität des Mechanismus als solchem im Kontext der Publikation der Ergebnisse untermauerte. Neben verschiedenen Anwendungsfällen mit Test- und Veranschaulichungscharakter konnte mit dem gitterbasierten BM unter kooperativem Einsatz des entwickelten CMS im klinischen Forschungskontext ein T-Zell-Migrationsmodell realisiert und simuliert werden. Abgebildet wurde die gerichtete Migration von T-Zellen in einem chemotaktischen Stoffkonzentrationsgradienten in der Grenzregion von gesunder Leber und Lebermetastase eines kolorektalen Primärtumors. Von Interesse war die sich ergebende räumliche Verteilung der T-Zellen in Abhängigkeit von der räumlichen Dichte sekretorischer Zellen in der Grenzregion, die den Stoffkonzentrations-gradienten erzeugen. Die Simulationsergebnisse zeigten eine quantitativ signifikante Übereinstimmung der räumlichen T-Zell-Verteilung in Gegenüberstellung mit entsprechenden histologischen Schnitten von Biopsien aus der zuvor beschriebenen Grenzregion. Neben den zuvor geschilderten Anwendungsfällen wird die Gebrauchstauglichkeit des CMS auch durch den erfolgreichen Einsatz desselben durch Dritte u.a. im Kontext der Anfertigung von Masterarbeiten im Bereich der Systembiologie und einer medizinischen Dissertation demonstriert. Auf der Grundlage der Anwenderrückmeldungen ist das CMS kontinuierlich verbessert worden. Verschiedene im weiteren Sinne vergleichbare CMS sind zeitlich parallel in anderen Institutionen entstanden. Betrachtet man die Chronologie der Systempublizierung, dann kann festgestellt werden, dass das im Rahmen dieser Arbeit entwickelte CMS zu den ersten veröffentlichten Systemen einer einschlägigen wissenschaftlichen Gemeinschaft gehört, die sich kontinuierlich erweitert. Stellt man die Systeme vergleichend gegenüber, dann ergibt sich eine Zweiteilung in Frameworks, die sich an Anwender mit vergleichsweise soliden Programmierkenntnissen richten, und Endanwender-Softwaresysteme, wie das hier vorgestellte CMS. Unter den Endanwender-Softwaresystemen bietet dieses einen vergleich-baren Funktionsumfang mit Blick auf die bereitgestellte Modellinfrastruktur. Es ist jedoch das einzige mit einer grafischen Modellierungssprache, automatischer Codeerzeugung und weitreichenden Datenauswertungsmöglichkeiten in der Simulationsumgebung. Auch ist es das einzige, das eine automatische semantische Integration von SBML-basierten Modellen ohne Modellkonvertierung oder die Erfordernis manueller Codierung einer MKK zur Abbildung der zeitlichen Skalen bietet. Schlussfolgernd kann festgehalten werden, dass mit dem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten CMS ein relevanter Beitrag zur Vereinfachung der Erstellung multiskalierter multizellulärer (Gewebe-)Modelle geleistet werden konnte. Das CMS als solches, dessen methodische Infrastruktur sowie die durch es bereitgestellten Modelle konnten in forschungsrelevanten Fragestellungen erfolgreich zur Erstellung und Simulation von in silico Modellen eingebracht und publiziert werden. Ausblickend ist ein erweiterter Einsatz des CMS in Forschungsprojekten abzusehen. Beispielhaft sei hier die kooperative Weiterentwicklung des in silico Modells der Epidermis genannt, das um das Stratum corneum als strukturelles Kompartiment und die explizite Abbildung eines Wasser- sowie pH-Gradienten erweitert wird