Solvated interaction energy: from small-molecule to antibody drug design

Scoring functions are ubiquitous in structure-based drug design as an aid to predicting binding modes and estimating binding affinities. Ideally, a scoring function should be broadly applicable, obviating the need to recalibrate and refit its parameters for every new target and class of ligands. Traditionally, drugs have been small molecules, but in recent years biologics, particularly antibodies, have become an increasingly important if not dominant class of therapeutics. This makes the goal of having a transferable scoring function, i.e., one that spans the range of small-molecule to protein ligands, even more challenging. One such broadly applicable scoring function is the Solvated Interaction Energy (SIE), which has been developed and applied in our lab for the last 15 years, leading to several important applications. This physics-based method arose from efforts to understand the physics governing binding events, with particular care given to the role played by solvation. SIE has been used by us and many independent labs worldwide for virtual screening and discovery of novel small-molecule binders or optimization of known drugs. Moreover, without any retraining, it is found to be transferrable to predictions of antibody-antigen relative binding affinities and as accurate as functions trained on protein-protein binding affinities. SIE has been incorporated in conjunction with other scoring functions into ADAPT (Assisted Design of Antibody and Protein Therapeutics), our platform for affinity modulation of antibodies. Application of ADAPT resulted in the optimization of several antibodies with 10-to-100-fold improvements in binding affinity. Further applications included broadening the specificity of a single-domain antibody to be cross-reactive with virus variants of both SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2, and the design of safer antibodies by engineering of a pH switch to make them more selective towards acidic tumors while sparing normal tissues at physiological pH

Community library programs that work: Building youth and family literacy

A collection of versatile best practices for promoting literacy development by utilizing local community connections in school and public libraries. This book provides a fresh approach to learning as well as guidelines for creating dynamic and relevant library programs for children, teens, and families. Organized thematically, each chapter includes relevant topical research and three to eight community-focused approaches. Programs range from small, single-library initiatives in rural communities to multi-site, cross-border initiatives. This resource includes collaborative and locally inspired programs, many of which can be scaled to the budget of any library, school, or community organization

Safety and Reliability - Safe Societies in a Changing World

The contributions cover a wide range of methodologies and application areas for safety and reliability that contribute to safe societies in a changing world. These methodologies and applications include: - foundations of risk and reliability assessment and management - mathematical methods in reliability and safety - risk assessment - risk management - system reliability - uncertainty analysis - digitalization and big data - prognostics and system health management - occupational safety - accident and incident modeling - maintenance modeling and applications - simulation for safety and reliability analysis - dynamic risk and barrier management - organizational factors and safety culture - human factors and human reliability - resilience engineering - structural reliability - natural hazards - security - economic analysis in risk managemen

Music - Media - History

Music and sound shape the emotional content of audio-visual media and carry different meanings. This volume considers audio-visual material as a primary source for historiography. By analyzing how the same sounds are used in different media contexts at different times, the contributors intend to challenge the linear perspective of (music) history based on canonic authority. The book discusses AV-Documents (analysis in context), methodological questions (implications for research, education, and popularization of knowledge), archives of cultural memory (from the perspective of Cultural Studies) as well as digitalization and its consequences (organization of knowledge)

Bioinformatische Analysen zur Optimierung von Aptamerbibliotheken: Eine Studie zur Aufklärung bindungsrelevanter Charakteristika in Sequenz und Struktur am Beispiel eines Norovirus-Aptamers

Aptamere besitzen als nahezu universelle Binder ein großes Anwendungspotential in Biotechnologie und Medizin; ihre Selektion aus zufälligen Sequenzbibliotheken liefert jedoch nur suboptimale Ergebnisse. Während der Selektion schlagen sich in der Bibliothek Bindungsinformationen nieder, die zur Optimierung des Verfahrens eingesetzt werden können. Die vorliegende Arbeit widmet sich der bioinformatischen Erschließung dieser Informationen. Für die initiale Auswertung der gewonnenen Aptamersequenzdaten erwiesen sich unter Zuhilfenahme von n-Gramm-Deskriptoren und Affinitäten die Regressionsanalyse und auf statistisch-symbolischer Ebene die Mustersuche als wirkungsvolle Verfahren. Für die Aufklärung der Komplexstruktur aus Aptamer und Zielprotein wurde eine Bewertungsfunktion gefunden, die die Identifikation sogenannter nahe-nativer Bindungskonformationen unter den Ergebnissen einer Dockingsimulation erlaubt. Nach dieser methodischen Evaluation erfolgte die Selektion eines Aptamers gegen das Kapsid des humanen Norovirus. Auf Basis der erhobenen Sequenzdaten wurde die Bindegeometrie zwischen Aptamer und Zielprotein durch Anwendung der im Verfahrensprotokoll festgehaltenen Kombination der Analysemethoden aufgeklärt. Das dabei als bindungsrelevant identifizierte Sequenzmotiv kann bei der Erzeugung targetspezifisch optimierter Selektionsbibliotheken als a priori-Information einfließen.:Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Formelverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Vorwort 1 Thematische Einleitung 1.1 Hypothesen und Fragestellungen 1.2 Aufbau der Arbeit 2 Allgemeine Grundlagen 2.1 Protein-Nukleinsäure-Komplexe 2.1.1 Aufbau von Proteinen 2.1.2 Aufbau von Nukleinsäuren 2.1.3 Interaktionen zwischen Proteinen und Nukleinsäuren 2.2 Aptamere und deren Gewinnung 2.2.1 Aptamere als universelle Binder 2.2.2 Das Grundverfahren der Aptamerselektion 2.2.3 Methodische Modifikationen des Selektionsverfahrens 3 Auswertung der Primär- und Sekundärstruktur von Nukleinsäuren 3.1 Numerische Beschreibung von Nukleinsäuren 3.1.1 Nukleobasendeskriptoren 3.1.2 Transformationsstrategien 3.1.3 Direkt anwendbare Beschreibungskonzepte 3.2 Konzeption einer Strategie zur Evaluation der Beschreibungskonzepte 3.2.1 Beschreibung und Vorverarbeitung des Datensatzes 3.2.2 Zusammenstellung von Deskriptorensets 3.2.3 Eingesetzte Methoden 3.3 Ergebnisse der Evaluation 3.3.1 Gegenüberstellung der Beschreibungskonzepte 3.3.2 Überprüfung der Plausibilität 3.3.3 Verhältnismäßigkeit 3.3.4 Abschließende Betrachtung 4 Mustersuche in biologischen Sequenzen 4.1 Sequenzmuster 4.1.1 Definition der Sequenzmuster 4.1.2 Bewertung konkreter Musterfunde 4.1.3 Bewertung einzelner Musterinstanzen 4.1.4 Visualisierung 4.2 Algorithmus zur Mustersuche 4.2.1 Suche in Suffixbäumen 4.2.2 Durchsuchen des Musterraumes 4.2.3 Optimierung der Suchstrategie 4.2.4 Ordnung der Ergebnisse 4.2.5 Zusammenfassung 5 Auswertung der Tertiärstruktur von Protein-Nukleinsäure-Komplexen 5.1 Übersicht der Bewertungsmodelle für Protein-Nukleinsäure-Komplexe 5.1.1 Wissensbasierte Paarpotentiale 5.1.2 Molekularmechanische Bewertung 5.1.3 Auswahl der Konzepte für die weitere Betrachtung 5.2 Vorstellung und Herleitung der ausgewählten Bewertungsmodelle 5.2.1 Die SPA-PN-Potentiale 5.2.2 Die modifizierten SPA-PN Potentiale 5.2.3 Die ITScore-PR Potentiale 5.2.4 Molekularmechanische Bewertung 5.3 Konzeption des Vergleichs der Bewertungsmodelle 5.3.1 Auswahl und Vorstellung der Referenzkomplexe 5.3.2 Generierung von Decoy-Strukturen 5.3.3 Quantifizierung der strukturellen Abweichung 5.4 Ergebnisse des Vergleichs 5.4.1 Referenzkomplex 4PDB 5.4.2 Referenzkomplex 5CMX 5.4.3 Gewichtung der HADDOCK-Bewertung 5.4.4 Visualisierung der Bewertung 5.5 Zusammenfassung 6 Selektion und Analyse eines Norovirus-Aptamers 6.1 Der Norovirus als Zielstruktur der Aptamerselektion 6.1.1 Epidemiologische Aspekte 6.1.2 Aufbau des Norovirus 6.1.3 Nachweis des Norovirus 6.1.4 Eingesetzter Norovirusstamm 6.2 Experimentelle Durchführung und Auswertung 6.2.1 Aptamerselektion 6.2.2 Evaluation der Anreicherung von Aptamerkandidaten 6.2.3 Experimentelle Verifikation der Bindung 6.2.4 Entwurf eines bioinformatischen Analyseprotokolls 6.3 Bioinformatische Analysen auf Basis der Primär- und Sekundärstruktur 6.3.1 Vorhersage der Sekundärstrukturen für die Aptamerkandidaten 6.3.2 Untersuchung der Anreicherung über die Clusteranalyse 6.3.3 Untersuchung der n-Gramm-Zusammensetzung 6.3.4 Durchführung einer Mustersuche 6.3.5 Validierung der Musterfunde 6.4 Bioinformatische Analyse auf Basis der Tertiärstruktur 6.4.1 Bestimmung der Struktur des Zielproteins 6.4.2 Bestimmung der Aptamerstruktur 6.4.3 Bildung eines Komplexes aus Aptamer und Zielprotein 6.4.4 Einschätzung der Relevanz für die Epitope der Proteinoberfläche 6.5 Konzepte für die spezifische Anreicherung von Oligonukleotidbibliotheken 6.5.1 Ableitbare Unterräume des Sequenz- und Strukturraumes 6.5.2 Zusammensetzung einer Bibliothek 7 Abschließende Betrachtung 7.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 7.2 Ausblick Literatur Versicherun