The limbic-prefrontal network modulated by electroacupuncture at CV4 and CV12

fMRI studies showed that acupuncture could induce hemodynamic changes in brain networks. Many of these studies focused on whether specific acupoints could activate specific brain regions and were often limited to manual acupuncture at acupoints on the limbs. In this fMRI study, we investigated acupuncture\u27s modulation effects on brain functional networks by electroacupuncture (EA) at acupoints on the midline of abdomen. Acupoints Guanyuan (CV4) and Zhongwan (CV12) were stimulated in 21 healthy volunteers. The needling sensations, brain activation, and functional connectivity were studied. We found that the limbic-prefrontal functional network was deactivated by EA at CV4 and CV12. More importantly, the local functional connectivity was significantly changed during EA stimulation, and the change persisted during the period after the stimulation. Although minor differences existed, both acupoints similarly modulated the limbic-prefrontal functional network, which is overlapped with the functional circuits associated with emotional and cognitive regulation. Copyright © 2012 Jiliang Fang et al

The Limbic-Prefrontal Network Modulated by Electroacupuncture at CV4 and CV12

fMRI studies showed that acupuncture could induce hemodynamic changes in brain networks. Many of these studies focused on whether specific acupoints could activate specific brain regions and were often limited to manual acupuncture at acupoints on the limbs. In this fMRI study, we investigated acupuncture's modulation effects on brain functional networks by electroacupuncture (EA) at acupoints on the midline of abdomen. Acupoints Guanyuan (CV4) and Zhongwan (CV12) were stimulated in 21 healthy volunteers. The needling sensations, brain activation, and functional connectivity were studied. We found that the limbic-prefrontal functional network was deactivated by EA at CV4 and CV12. More importantly, the local functional connectivity was significantly changed during EA stimulation, and the change persisted during the period after the stimulation. Although minor differences existed, both acupoints similarly modulated the limbic-prefrontal functional network, which is overlapped with the functional circuits associated with emotional and cognitive regulation

Altered functional connectivity in lesional peduncular hallucinosis with REM sleep behavior disorder

Brainstem lesions causing peduncular hallucinosis (PH) produce vivid visual hallucinations occasionally accompanied by sleep disorders. Overlapping brainstem regions modulate visual pathways and REM sleep functions via gating of thalamocortical networks. A 66-year-old man with paroxysmal atrial fibrillation developed abrupt–onset complex visual hallucinations with preserved insight and violent dream enactment behavior. Brain MRI showed restricted diffusion in the left rostrodorsal pons suggestive of an acute ischemic stroke. REM sleep behavior disorder (RBD) was diagnosed on polysomnography. We investigated the integrity of ponto-geniculate-occipital circuits with seed-based resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) in this patient compared to 46 controls. Rs-fcMRI revealed significantly reduced functional connectivity between the lesion and lateral geniculate nuclei (LGN), and between LGN and visual association cortex compared to controls. Conversely, functional connectivity between brainstem and visual association cortex, and between visual association cortex and prefrontal cortex (PFC) was significantly increased in the patient. Focal damage to the rostrodorsal pons is sufficient to cause RBD and PH in humans, suggesting an overlapping mechanism in both syndromes. This lesion produced a pattern of altered functional connectivity consistent with disrupted visual cortex connectivity via de-afferentation of thalamocortical pathways

Resting state fMRI experimental and analytical methodology: a functional connectivity analysis

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica , apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2013O ser humano desde sempre se sentiu fascinado pelo estudo do seu próprio corpo assim como das suas propriedades funcionais. Do desejo de compreender e explorar o corpo humano surgiram então técnicas que permitem o seu estudo de modo não invasivo. Entre as primeiras técnicas de imagiologia encontram-se os Raios-X, a tomografia axial computadorizada (TAC) e a terapia por emissão de positrões (PET: do inglês “Positron Emission Therapy"). Contudo, todas elas utilizam radiação ionizante, e como tal surgiu o desejo de desenvolver novas metodologias igualmente não invasivas mas que por seu lado não utilizem qualquer tipo de radiação ionizante. Entre estas técnicas encontra-se a imagiologia por ressonância magnética (MRI: do inglês “Magnetic Resonance Imaging”) que pode ser utilizada para estudar as estruturas anatómicas mas também os seus mecanismos funcionais através da aplicação da técnica de ressonância magnética funcional (fMRI: do inglês “functional magnetic resonance imaging). Contrariamente às técnicas que utilizam radiação ionizante, a imagiologia por ressonância magnética tira partido do facto de o ser humano ser maioritariamente constituído por água. Um ser humano adulto é por norma constituído por cerca de 70 – 80% de água (H2O) o que se reflecte numa grande abundância de protões – núcleo 1H. Quando submetidos a um forte campo magnético, o momento magnético destas partículas tende a alinhar-se de acordo com a direcção do campo magnético externo (B0). Após alinhados os protões são então submetidos a um pulso de radiofrequência (com frequência igual à frequência de Larmor destas partículas) que é absorvido e modifica o momento magnético (i.e. Spin) dos protões. Quando este pulso é desligado, o spin dos protões retorna ao equilíbrio termodinâmico, de acordo com a direcção do campo magnético B0, emitindo energia sob a forma de radiofrequência (RF). Estes mecanismos de relaxação diferem consoante o conteúdo em água dos tecidos e são estes que permitem a identificação da sua estrutura. Gradientes de campo magnético são tamb ém utilizados de modo a criar ligeiras diferenças no campo magnético que permitem a codificação do sinal com informação espacial. A imagiologia por ressonância magnética faz, nos dias de hoje, parte da rotina hospitalar providenciando imagens com grande precisão e resolução anatómica. Todavia a informação estrutural nem sempre é suficiente para estudar patologias que não exibem diferenças anatómicas, tais como depressão ou esquizofrenia. Surge então a ressonância magnética funcional, que utiliza o nível de oxigenação do sangue (BOLD: do inglês “Blood-oxygenation level dependent”) como uma medida indirecta de activação neuronal. Através da utilização desta técnica é então possível mapear zonas cerebrais responsáveis pelo processamento de sinais como por exemplo estímulos visuais, tácteis ou auditivos. A título de exemplo, temos o estudo de doenças como o autismo ou até mesmo de distúrbios de consciência. A nível clínico a ressonância magnética funcional é utilizada para mapear funções críticas como por exemplo a fala, o movimento, o planeamento de tarefas, etc. Esta técnica oferece aos profissionais de saúde a chance de desenvolver um melhor planeamento cirúrgico sendo que é também aplicada no planeamento de tratamentos de radioterapia a nível cerebral com o intuito de mapear funcionalmente o cérebro e detectar os efeitos que tumores, AVC e lesões cerebrais possam ter ao nível da reestruturação das suas funções. Até muito recentemente a grande maioria da informação disponível acerca da conectividade anatómica cerebral era estritamente proveniente de estudos efectuados em primatas, recorrendo ao uso de técnicas extremamente invasivas (Felleman, Van Essen 1991, Jones, Powell 1970, Mesulam 2000, Ungerleider, Haxby 1994) assim como do estudo de lesões em casos humanos (ex: (Geschwind 1965)). Frinston (Friston et al. 1993) utilizando PET e Biswal (Biswal et al. 1995) através do uso de fMRI foram os primeiros a identificar que para além das ligações anatómicas entre diferentes estruturas cerebrais é também possível identificar ligações funcionais entre regiões que à primeira vista parecem não ter qualquer tipo de ligação. À técnica que usa MRI no estudo da conectividade funcional foi dado o nome de conectividade funcional de ressonância magnética (fcMRI: do inglês “Functional connectivity MRI”). Esta utiliza ressonância magnética funcional e as oscilações de baixa frequência ao nível do sinal BOLD em cada voxel para estabelecer correlações. Com base na ideia de que duas zonas se podem dizer funcionalmente relacionadas se estas se encontram a operar no mesmo processo, é portanto possível assumir que as variações no seu sinal BOLD serão bastante semelhantes exibindo uma alta correlação. A título de exemplo vejamos duas regiões do córtex motor primário, localizadas em hemisférios opostos, e que contudo apresentam sinais BOLD altamente correlacionados. Com esta ideia em mente foi então desenvolvido o conceito de redes funcionais que são usualmente estudadas durante períodos de repouso. Exactamente durante esta condição foi verificada a existência de uma rede funcional extremamente consistente entre indivíduos, e mesmo entre diferentes estados como durante o sono ou anestesia. A esta rede foi dado o nome de “Default-mode network” (Raichle et al. 2001) sendo que esta inclui regiões do córtex posterior cingulado, precuneus e do córtex prefrontal medial. A “defaultmode network” é a rede mais estudada, mas para além desta existem outras redes tal como a rede visual, a auditiva, a de controle executivo, a de atenção, entre outras. Estas redes encontram-se frequentemente interrompidas ou modificadas em casos de doença. Os projectos descritos no âmbito desta dissertação focam-se no estudo destas redes bem como das suas propriedades em casos de doença (distúrbios de consciência, AVC) e durante a performance de actividade física. A fim de estudar estas redes funcionais foram utilizados diferentes métodos para o cálculo da conectividade funcional. Entre os mais reconhecidos métodos de cálculo de conectividade funcional encontram-se a análise com base numa região de interesse, a análise através do estudo da independência entre componentes bem como métodos que permitem o cálculo da conectividade cerebral a nível global. Os métodos que utilizam uma região de interesse focam-se no cálculo da conectividade entre esta região e o resto do cérebro através do uso de medidas de correlação. O segundo método mencionado separa as várias redes neuronais com base na máximizacao da sua independência estatística. Por último, os métodos de análise global calculam a correlação das série temporal de cada voxel com todos os outros voxeis do cérebro. A contribuição da autora para os estudos descritos ao longo desta dissertacao focou-se no uso de duas destas técnicas – “seed-based analysis” e “wGBC”- no cálculo da conectividade cerebral em cada um dos diferentes projectos. No primeiro projecto, descrito no capítulo 3 desta dissertação, são apresentadas vários paradigmas que em conjunto com o uso de ressonância magnética funcional, foram desenhados para detectar consciência e percepção em doentes que sofrem de distúrbios de consciência. Estes paradigmas foram testados num grupo de voluntários saudáveis de modo a verificar se são adequados ou se necessitam de ser optimizados. A autora foi então responsável por executar uma análise individual e de grupo da activação induzida pela execução destes mesmos paradigmas. O desenvolvimento de paradigmas adequados a estes pacientes, combinadas com o uso de fMRI vem complementar e melhorar o diagnóstico e prognóstico destes doentes. No capítulo 4 desta dissertação a autora focou-se na análise da conectividade funcional em pacientes que foram diagnosticados com um pequeno AVC, com enxaquecas e com TIAs. Este procedimento utilizou técnicas de cálculo da conectividade com regiões de interesse e medidas globais de conectividade funcional. O objectivo deste estudo é uma vez mais averiguar se a inclusão de uma sequência de conectividade funcional poderá facilitar o diagnóstico destes doentes bem como o seu prognóstico. No quinto capítulo a autora foca-se no estudo das diferenças induzidas ao nível da conectividade funcional por uma única sessão de exercício físico. São uma vez mais utilizadas técnicas de cálculo da conectividade com regiões de interesse bem como outros métodos implementados por outros investigadores do departamento. É também incluído nesta dissertação um capítulo no qual foram analisadas as propriedades destas redes neuronais ao nível de uma população saudável. É importante que tanto as condições de aquisição dos dados de ressonância magnética funcional como as metodologias de análise estejam bem estabelecidas para que os dados provenientes de diferentes estudos sejam comparáveis e para que possamos estabelecer de forma fiável conclusões acerca de populações saudáveis e doentes. O conceito de repouso é ainda muito variável, particularmente quando é apenas pedido aos participantes que permaneçam calmos e imóveis. Certos estudos requerem que os participantes permaneçam de olhos fechados, outros de olhos abertos e outros ainda que fixem uma imagem projectada num ecrã. Uma grande variabilidade de estados podem ser originados com este design experimental, sendo que estes vão desde o simples devaneio em torno de um assunto, que por qualquer razão se encontra mais fortemente em mente, ou até mesmo o adormecer. Com o objecto de estudar estas variações, o capítulo 6 foca-se na investigação da conectividade cerebral resultante de duas diferentes situações bem como da sua variabilidade. Neste capítulo a autora procurou estudar a reprodutibilidade e confiança destas redes funcionais cerebrais quando é pedido aos participantes que executem uma tarefa de baixo requerimento cognitivo. A análise foi executada através do cálculo da correlação entre séries temporais bem como da sua análise estatística, utilizando medidas como o coeficiente de correlação intra-classes, que fornece uma estimativa de reprodutibilidade entre diferentes medições. Deste trabalho resultaram uma apresentação oral e a apresentação de um poster. Os resultados foram no geral positivos mas em alguns casos bastante ambíguos. As mais recentes publicações evidenciam o interesse em estudar não só a distribuição espacial destas redes como também as suas propriedades temporais que se parecem evidenciar como extremamente dinâmicas. Como tal fica aqui aberto o caminho para a continuação da exploração das redes funcionais cerebrais bem como da sua variabilidade. Numa nota final, consideramos importante salientar que o vasto estudo da conectividade cerebral assim como o dos seus mecanismos é ainda uma área de investigação com pouco mais de uma década e com um ainda longo caminho a percorrer.Conventional functional magnetic resonance imaging (fMRI) is used to measure small fluctuations in the blood oxygenation level dependent (BOLD) signal resulting from neural activation due to an external stimulus or task. Nonetheless, this imaging technique can also be applied to the study of functional connectivity in the human brain. Since it was first acknowledged that BOLD signal fluctuations also occur during resting periods that increased attention has been directed to the investigation of brain behaviour during this particular state. There is still an on-going debate as to whether these fluctuations actually reflect neuronal baseline activity or are just the result of physiological metabolism and therefore independent o neuronal function. Also, can this resting state activity be truly called a “baseline” for comparisons? Moreover, functional connectivity has identified several networks, of which the default mode network is the most robust. This network is believed to have a great importance in brain awareness and cognition. Further research is crucial to correctly understand these events and also to create a standardised methodology to perform the resting state fMRI acquisitions. The RESTATE (Resting State Techniques) project arises from the need to comprehend and correctly interpret the measured low frequency BOLD oscillations during resting periods. With this longitudinal study, comprising a baseline and a follow-up scan, we aim to assess the implications of using a low cognitive level paradigm upon the reproducibility of the data during functional connectivity analysis

Neural Correlates of Transient Mal de Debarquement Syndrome: Activation of Prefrontal and Deactivation of Cerebellar Networks Correlate With Neuropsychological Assessment

Background: Mal de debarquement syndrome (MdDS) is characterized by a subjective perception of self-motion after exposure to passive motion, mostly after sea travel. A transient form of MdDS (t-MdDS) is common in healthy individuals without pathophysiological certainty. In the present cross-sectional study, the possible neuropsychiatric and functional neuroimaging changes in local fishermen with t-MdDS were evaluated. Methods: The present study included 28 fishermen from Buan County in South Korea; 15 (15/28, 53.6%) participants experienced t-MdDS for 1–6 h, and 13 were asymptomatic (13/28, 46.4%). Vestibular function tests were performed using video-oculography, the video head impulse test, and ocular and cervical vestibular-evoked myogenic potentials. Visuospatial function was also assessed by the Corsi block test. Brain imaging comprised structural MRI, resting-state functional MRI, and [18F]FDG PET scans. Results: The results of vestibular function tests did not differ between the fishermen with and those without t-MdDS. However, participants with t-MdDS showed better performance in visuospatial memory function than those without t-MdDS (6.40 vs. 5.31, p-value = 0.016) as determined by the Corsi block test. Structural brain MRIs were normal in both groups. [18F]FDG PET showed a relative hypermetabolism in the bilateral occipital and prefrontal cortices and hypometabolism in the vestibulocerebellum (nodulus and uvula) in participants with t-MdDS compared to those without t-MdDS. Resting-state functional connectivities were significantly decreased between the vestibular regions of the flocculus, superior temporal gyrus, and parietal operculum and the visual association areas of the middle occipital gyrus, fusiform gyrus, and cuneus in participants with t-MdDS. Analysis of functional connectivity of the significant regions in the PET scans revealed decreased connectivity between the prefrontal cortex and visual processing areas in the t-MdDS group. Conclusion: Increased visuospatial memory, altered metabolism in the prefrontal cortex, visual cognition cortices, and the vestibulocerebellum, and decreased functional connectivity between these two functional areas might indicate reductions in the integration of vestibular input and enhancement of visuospatial attention in subjects with t-MdDS. Current functional neuroimaging similarities from transient MdDS via chronic MdDS to functional dizziness and anxiety disorders suggest a shared mechanism of enhanced self-awareness as a kind of continuum or as overlap disorders

Network localization of cervical dystonia based on causal brain lesions

Cervical dystonia is a neurological disorder characterized by sustained, involuntary movements of the head and neck. Most cases of cervical dystonia are idiopathic, with no obvious cause, yet some cases are acquired, secondary to focal brain lesions. These latter cases are valuable as they establish a causal link between neuroanatomy and resultant symptoms, lending insight into the brain regions causing cervical dystonia and possible treatment targets. However, lesions causing cervical dystonia can occur in multiple different brain locations, leaving localization unclear. Here, we use a technique termed lesion network mapping', which uses connectome data from a large cohort of healthy subjects (resting state functional MRI, n = 1000) to test whether lesion locations causing cervical dystonia map to a common brain network. We then test whether this network, derived from brain lesions, is abnormal in patients with idiopathic cervical dystonia (n = 39) versus matched controls (n = 37). A systematic literature search identified 25 cases of lesion-induced cervical dystonia. Lesion locations were heterogeneous, with lesions scattered throughout the cerebellum, brainstem, and basal ganglia. However, these heterogeneous lesion locations were all part of a single functionally connected brain network. Positive connectivity to the cerebellum and negative connectivity to the somatosensory cortex were specific markers for cervical dystonia compared to lesions causing other neurological symptoms. Connectivity with these two regions defined a single brain network that encompassed the heterogeneous lesion locations causing cervical dystonia. These cerebellar and somatosensory regions also showed abnormal connectivity in patients with idiopathic cervical dystonia. Finally, the most effective deep brain stimulation sites for treating dystonia were connected to these same cerebellar and somatosensory regions identified using lesion network mapping. These results lend insight into the causal neuroanatomical substrate of cervical dystonia, demonstrate convergence across idiopathic and acquired dystonia, and identify a network target for dystonia treatment

Neural connectivity of alexithymia: Specific association with major depressive disorder.

BACKGROUND: Alexithymia has been frequently associated with major depression disorders (MDD). Yet little is known about the exact relationship of alexithymia and MDD. In order to explore this subject matter, the neural connectivity associated with alexithymia in people with MDD and matched nonclinical controls were compared. METHODS: Twenty-two females diagnosed with first-episode MDD and twenty-one matched nonclinical controls were MRI brain-scanned with diffusion-tensor-imaging and resting-state-functional-imaging methods, and self-reported the Chinese 20-item Toronto Alexithymia Scale. RESULTS: Voxel-wise multiple regression analysis showed a group interaction effect regarding the correlation between white-matter-connectivity and alexithymia. Significant correlations were observed at the corpus-callosum in MDDs and at the right superior-longitudinal-fasciculus in the controls. These findings were then used to derive seeds for analyzing resting-state-functional-connectivity in each group separately. The results further revealed that alexithymia in MDDs were associated with reduced functional-connectivity in the right precentral-gyrus and several regions of the brain on the right which are associated with cognitive regulation in the default-mode-network. In contrast, among the control subjects, alexithymia was correlated with increased functional-connectivity between the right inferior-frontal-gyrus-triangularis and the right superior-occipital-lobe, which is associated with emotional response to external stimuli. LIMITATIONS: Better participant selection, especially recruitment of medication-free samples, and the engagement of additional alexithymia assessments, should be considered in future investigations. CONCLUSIONS: These findings supported our a priori hypothesis that MDDs and controls have distinct white-matter correlates of alexithymia, and these corresponded to the existing proposed neural correlates for the cognitive and affective characteristics of alexithymia respectively. Extended impacts of these microstructural changes on remote functional networks might help explain the distinct behavioral characteristics of alexithymia for these groups, as well as implications for therapeutic intervention of MDD

Application of MRI Connectivity in Stereotactic Functional Neurosurgery

This thesis examines potential applications of advanced MRI-connectivity studies in stereotactic functional neurosurgery. Several new analysis methodologies are employed to: (1) build predictive models of DBS surgery outcome; (2) refine the surgical target and (3) help build a better understanding of the pathogenesis of the treated conditions and the mechanism of action of DBS therapy. The experimental component is divided into three main parts focusing on the following pathologies: (1) Parkinson’s disease (PD), (2) tremor and (3) trigeminal autonomic cephalalgias (TAC). Section I: In the first experiment (chapter 3), resting state fMRI was used to find radiological biomarkers predictive of response to L-DOPA in 19 patients undergoing subthalamic nucleus (STN) DBS for PD. A greater improvement in UPDRS-III scores following L-DOPA administration was characterized by higher resting state functional connectivity (fcMRI) between the prefrontal cortex and the striatum (p=0.001) and lower fcMRI between the pallidum (p=0.001), subthalamic nucleus (p=0.003) and the paracentral lobule. In the second experiment (chapter 4), structural (diffusion) connectivity was used to map out the influence of the hyperdirect pathways on outcome and identify the therapeutic ‘sweet spots’ in twenty PD patients undergoing STN-DBS. Clusters corresponding to maximum improvement in symptoms were in the posterior, superior and lateral portion of the STN. Greater connectivity to the primary motor area, supplementary motor area and prefrontal cortex was predictive of higher improvement in tremor, bradykinesia and rigidity, and rigidity respectively. The third experiment (chapter 5) examined pyramidal tract (PT) activation in 20 PD patients with STN-DBS. Volume of tissue activation (VTA) around DBS contacts were modelled in relation to the PT. VTA/ PT overlap predicted EMG activation thresholds. Sections II: Pilot data suggest that probabilistic tractography techniques can be used to segment the ventrolateral (VL) and ventroposterior (VP) thalamus based on cortical and cerebellar connectivity in nine patients who underwent thalamic DBS for tremor (chapter 6). The thalamic area, best representing the ventrointermedialis nucleus (VIM), was connected to the contralateral dentate cerebellar nucleus. Streamlines corresponding to the dentato-rubro-thalamic tract (DRT) connected M1 to the contralateral dentate nucleus via the dentato-thalamic area. Good response was seen when the active contact’s VTA was in the thalamic area with the highest connectivity to the contralateral dentate nucleus. Section III: The efficacy and safety of DBS in the ventral tegmental area (VTa) in the treatment of chronic cluster headache (CH) and short lasting unilateral neuralgiform headache attacks (SUNA) were examined (chapters 7 and 8). The optimum stimulation site within the VTa that best controls symptoms was explored (chapter 9). The average responders’ deep brain stimulation activation volume lay on the trigemino-hypothalamic tract, connecting the trigeminal system and other nociceptive brainstem nuclei, with the hypothalamus, and the prefrontal and mesial temporal areas

Use of functional neuroimaging and optogenetics to explore deep brain stimulation targets for the treatment of Parkinson's disease and epilepsy

Deep brain stimulation (DBS) is a neurosurgical therapy for Parkinson’s disease and epilepsy. In DBS, an electrode is stereotactically implanted in a specific region of the brain and electrical pulses are delivered using a subcutaneous pacemaker-like stimulator. DBS-therapy has proven to effectively suppress tremor or seizures in pharmaco-resistant Parkinson’s disease and epilepsy patients respectively. It is most commonly applied in the subthalamic nucleus for Parkinson’s disease, or in the anterior thalamic nucleus for epilepsy. Despite the rapidly growing use of DBS at these classic brain structures, there are still non-responders to the treatment. This creates a need to explore other brain structures as potential DBS-targets. However, research in patients is restricted mainly because of ethical reasons. Therefore, in order to search for potential new DBS targets, animal research is indispensable. Previous animal studies of DBS-relevant circuitry largely relied on electrophysiological recordings at predefined brain areas with assumed relevance to DBS therapy. Due to their inherent regional biases, such experimental techniques prevent the identification of less recognized brain structures that might be suitable DBS targets. Therefore, functional neuroimaging techniques, such as functional Magnetic Resonance Imaging and Positron Emission Tomography, were used in this thesis because they allow to visualize and to analyze the whole brain during DBS. Additionally, optogenetics, a new technique that uses light instead of electricity, was employed to manipulate brain cells with unprecedented selectivity