7T functional MRI finds no evidence for distinct functional subregions in the subthalamic nucleus during a speeded decision-making task

The subthalamic nucleus (STN) is a small, subcortical brain structure. It is a target for deep brain stimulation, an invasive treatment that reduces motor symptoms of Parkinson’s disease. Side effects of DBS are commonly explained using the tripartite model of STN organization, which proposes three functionally distinct subregions in the STN specialized in cognitive, limbic, and motor processing. However, evidence for the tripartite model exclusively comes from anatomical studies and functional studies using clinical patients. Here, we provide the first experimental tests of the tripartite model in healthy volunteers using ultra-high field 7 Tesla (T) functional magnetic resonance imaging (fMRI). Thirty-four participants performed a random-dot motion decision-making task with a difficulty manipulation and a choice payoff manipulation aimed to differentially affect cognitive and limbic networks. Moreover, participants responded with their left and right index finger, differentially affecting motor networks. We analysed BOLD signal in three subregions of the STN along the dorsolateral-ventromedial axis, identified using manually delineated high resolution anatomical images and based on a previously published atlas. Using these paradigms, all segments responded equally to the experimental manipulations, and the tasks did not provide evidence for the tripartite model

Kombinierte histologische und Magnetresonanztomografie-basierte Betrachtung der Volumina des menschlichen Nucleus subthalamicus und deren Verhalten bei Alterung

Die hochfrequente Stimulation des Nucleus subthalamicus (STN) ist ein seit 25 Jahren durchgeführtes Prozedere, um die motorischen Symptome von Patienten mit bestimmten Formen des idiopathischen Morbus Parkinson effektiv zu lindern. Unter dieser Therapie könne Betroffene unter anderem an Manie oder einer gehäuften Suizidalität leiden. Genaue Kenntnisse der anatomischen Verhältnisse des STN sind essenziell für eine sichere Elektrodenplatzierung. Da der STN eine im klinischen Alltag häufig unzureichend zu lokalisierende Struktur darstellt, basiert die Zielpunktbestimmung in vielen Kliniken auf Hirnatlanten. Der am häufigsten eingesetzte Schaltenbrand-Wahren Atlas wurde mithilfe von nur drei menschlichen Hirnen erstellt und berücksichtigt weder interindividuelle Größenunterschiede von Hirnstrukturen noch deren Veränderung im Altersverlauf. Die große Spannweite bisher ermittelter STN Volumina von 20 mm3 bis 457 mm3 lässt den STN hinsichtlich des Volumens als inkonsistente Struktur erscheinen. Vor - 35 - diesem Hintergrund ist die indirekte Zielpunktbestimmung zu hinterfragen, um mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von stimulationsassoziierten Nebenwirkungen zu minimieren. Eine Abhängigkeit des STN-Volumens vom Alter ist bisher nicht hinreichend geklärt und es ist offen, ob indirekte Zielpunktbestimmungen altersabhängig anzupassen sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, das Volumen des STN mittels 3T MRT T2-gewichteter Datensätze ex vivo zu ermitteln. Im Anschluss wurden die Gewebe histologisch aufgearbeitet und mithilfe stereologischer Verfahren erneut die STN-Volumina bestimmt. Eine vergleichende Untersuchung von histologischen und MRT-basierten Volumina derselben Gewebe ist in der Literatur nicht beschrieben. Die Untersuchungen erfolgten an 25 STN von 14 Körperspendern (10 weibliche, 4 männliche). Die STN-Volumina zeigten sowohl in der Histologie als auch im MRT eine hohe Konsistenz. Die hohen interindividuellen STN-Volumenunterschiede der Literatur konnten in der vorliegenden Studie in gesteigerter Fallzahl nicht bestätigt werden. MRT basierte STN-Volumina waren mit einem durchschnittlichen Volumen von 99 ± 6 mm3 kleiner als die histologisch ermittelten Volumina von 132 ± 20 mm3. Eine mögliche Ursache ist die aufgrund des niedrigen Eisengehaltes unzureichende Visualisierung des dorso-lateralen STN in der verwendeten T2-gewichteten Bildgebung. Weiterhin ist im T2-gewichteten Bild die Abgrenzung zur Substantia nigra schwierig. Die histologische Identifikation der STN-Grenzen mithilfe der Luxol-Fast-Blue-Färbung erlaubt eine eindeutige Identifikation der STN-Grenzen. Dies führt möglicherweise zur Unterschätzung des STN-Volumens in T2-gewichteter MRT-Bildgebung. Während in der Histologie eine Abnahme des STN-Volumens im Altersverlauf beobachtet wurde, konnte dies in der MRT bei den vorliegenden Fällen nicht bestätigt werden. Die 3T T2 MRT Bildgebung ist möglicherweise nicht sensitiv genug, um derartige Abhängigkeiten in einer zwischen 65 bis 96 Jahre alten und 25 STN umfassenden Spendergruppe adäquat abzubilden. Die erhobenen MRT-Volumina komplettieren jedoch kürzlich von einer anderen Gruppe erhobene Daten, welche, MRT-basiert, in einer größeren Altersspanne die Abnahme des STN-Volumens im Altersverlauf ermittelte. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass bei der Tiefen Hirnstimulation weitgehend interindividuell konsistente STN-Volumina erwartet werden können. Dies ist als Argument zu werten, weshalb trotz der Verwendung einer indirekten Zielpunktbestimmung die Tiefe Hirnstimulation in der Mehrzahl der Fälle ein zufriedenstellendes klinisches Ergebnis liefert. Weiterhin verdeutlicht die vorliegende Arbeit die Unterschätzung des STN-Volumens bei der Verwendung eines 3T MRT T2-TSE Datensatzes. Der in dieser MRT-Wichtung nicht hinreichend visualisierbare Teil des STN betrifft überwiegend den als klinisch bedeutsam eingeschätzten dorso-lateralen Teil des STN. Das bei der Elektrodenimplantation erwartbare STN-Volumen ist umso geringer, je älter der Patient ist. Dies sollte bei der indirekten Planung Berücksichtigung finden. Eine Untersuchung mit einer größeren Probenanzahl gestaffelt nach verschiedenen Altersgruppen wird daher für zukünftige Untersuchungen vorgeschlagen. Derartige Befunde können helfen zu quantifizieren, in welchem Umfang ein zu erwartendes „Standard-STN-Volumen“ nach dem Alter zu korrigieren ist, um das reale STN-Volumen möglichst genau abzubilden. Die Limitierungen dieser Arbeit bestehen in der eingeschränkten Fallzahl und der relativ geringen Altersspanne der untersuchten Spender. Weiterhin kann nicht ausgeschlossen werden, dass die pharmakologische Behandlung der Spender zu Lebzeiten und die postmortalen Veränderungen der Spendergewebe einen Einfluss auf die STN-Volumina haben. Zur Ermittlung des Korrekturfaktors aufgrund der Schrumpfung des Gewebes im Rahmen der histologischen Aufarbeitung wurden dem STN benachbarte Gewebsblöcke verwendet. Es bleibt unklar, ob diese Gewebe ein identisches Schrumpfungsverhalten wie die STN-Region zeigen.:I INHALTSVERZEICHNIS II ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK 1.1 ANATOMIE UND FUNKTION DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.1 ANATOMIE DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.2 FUNKTIONELLE BEDEUTUNG DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.1.3 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS ALS ZIELPUNKT DER TIEFEN HIRNSTIMULATION BEI IDIOPATHISCHEM MORBUS PARKINSON 1.2 DAS VOLUMEN DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS 1.2.1 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS DER MAGNETRESONANZTOMOGRAFIE 1.2.2 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS DER HISTOLOGIE 1.2.3 VOLUMINA DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS AUF BASIS ANDERER METHODEN 1.2.4 DAS VOLUMEN DES NUCLEUS SUBTHALAMICUS IM ALTERSVERLAUF 1.3 METHODIK 1.3.1 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS IN DER MAGNETRESONANZTOMOGRAFIE 1.3.2 DER NUCLEUS SUBTHALAMICUS IN DER LUXOL-FAST-BLUE-FÄRBUNG 1.4 ZIELE DER ARBEIT 2 PUBLIKATIONSMANUSKRIPT 3 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 4 LITERATURVERZEICHNIS 5 BEIBLATT ZUR PUBLIKATIONSPROMOTION BEI GETEILTER ERSTAUTORSCHAFT 6 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT 7 LEBENSLAUF 8 PUBLIKATIONEN 9 DANKSAGUN

Neurotransmitter and receptor systems in the subthalamic nucleus

The Subthalamic Nucleus (STh) is a lens-shaped subcortical structure located ventrally to the thalamus, that despite being embryologically derived from the diencephalon, is functionally implicated in the basal ganglia circuits. Because of this strict structural and functional relationship with the circuits of the basal ganglia, the STh is a current target for deep brain stimulation, a neurosurgical procedure employed to alleviate symptoms in movement disorders, such as Parkinson's disease and dystonia. However, despite the great relevance of this structure for both basal ganglia physiology and pathology, the neurochemical and molecular anatomy of the STh remains largely unknown. Few studies have specifically addressed the detection of neurotransmitter systems and their receptors within the structure, and even fewer have investigated their topographical distribution. Here, we have reviewed the scientific literature on neurotransmitters relevant in the STh function of rodents, non-human primates and humans including glutamate, GABA, dopamine, serotonin, noradrenaline with particular focus on their subcellular, cellular and topographical distribution. Inter-species differences were highlighted to provide a framework for further research priorities, particularly in humans