Rapid creation and quantitative monitoring of high coverage shRNA libraries.

Short hairpin RNA libraries are limited by low efficacy of many shRNAs and by off-target effects, which give rise to false negatives and false positives, respectively. Here we present a strategy for rapidly creating expanded shRNA pools (approximately 30 shRNAs per gene) that are analyzed by deep sequencing (EXPAND). This approach enables identification of multiple effective target-specific shRNAs from a complex pool, allowing a rigorous statistical evaluation of true hits

Synthesis of all-digital delay lines

© 2017 IEEE. Personal use of this material is permitted. Permission from IEEE must be obtained for all other uses, in any current or future media, including reprinting/republishing this material for advertising or promotional purposes, creating new collective works, for resale or redistribution to servers or lists, or reuse of any copyrighted component of this work in other worksThe synthesis of delay lines (DLs) is a core task during the generation of matched delays, ring oscillator clocks or delay monitors. The main figure of merit of a DL is the fidelity to track variability. Unfortunately, complex systems have a great diversity of timing paths that exhibit different sensitivities to static and dynamic variations. Designing DLs that capture this diversity is an ardous task. This paper proposes an algorithmic approach for the synthesis of DLs that can be integrated in a conventional design flow. The algorithm uses heuristics to perform a combinatorial search in a vast space of solutions that combine different types of gates and wire lengths. The synthesized DLs are (1) all digital, i.e., built of conventional standard cells, (2) accurate in tracking variability and (3) configurable at runtime. Experimental results with a commercial standard cell library confirm the quality of the DLs that only exhibit delay mismatches of about 1% on average over all PVT corners.Peer ReviewedPostprint (author's final draft

Automatic synthesis of analog layout : a survey

A review of recent research in the automatic synthesis of physical geometry for analog integrated circuits is presented. On introduction, an explanation of the difficulties involved in analog layout as opposed to digital layout is covered. Review of the literature then follows. Emphasis is placed on the exposition of general methods for addressing problems specific to analog layout, with the details of specific systems only being given when they surve to illustrate these methods well. The conclusion discusses problems remaining and offers a prediction as to how technology will evolve to solve them. It is argued that although progress has been and will continue to be made in the automation of analog IC layout, due to fundamental differences in the nature of analog IC design as opposed to digital design, it should not be expected that the level of automation of the former will reach that of the latter any time soon

Synthetic biology and microdevices : a powerful combination

Recent developments demonstrate that the combination of microbiology with micro-and nanoelectronics is a successful approach to develop new miniaturized sensing devices and other technologies. In the last decade, there has been a shift from the optimization of the abiotic components, for example, the chip, to the improvement of the processing capabilities of cells through genetic engineering. The synthetic biology approach will not only give rise to systems with new functionalities, but will also improve the robustness and speed of their response towards applied signals. To this end, the development of new genetic circuits has to be guided by computational design methods that enable to tune and optimize the circuit response. As the successful design of genetic circuits is highly dependent on the quality and reliability of its composing elements, intense characterization of standard biological parts will be crucial for an efficient rational design process in the development of new genetic circuits. Microengineered devices can thereby offer a new analytical approach for the study of complex biological parts and systems. By summarizing the recent techniques in creating new synthetic circuits and in integrating biology with microdevices, this review aims at emphasizing the power of combining synthetic biology with microfluidics and microelectronics

Combinatorial CRISPR-Cas9 screens for de novo mapping of genetic interactions.

We developed a systematic approach to map human genetic networks by combinatorial CRISPR-Cas9 perturbations coupled to robust analysis of growth kinetics. We targeted all pairs of 73 cancer genes with dual guide RNAs in three cell lines, comprising 141,912 tests of interaction. Numerous therapeutically relevant interactions were identified, and these patterns replicated with combinatorial drugs at 75% precision. From these results, we anticipate that cellular context will be critical to synthetic-lethal therapies

Genome-wide profiling of chromosome interactions in Plasmodium falciparum characterizes nuclear architecture and reconfigurations associated with antigenic variation.

Spatial relationships within the eukaryotic nucleus are essential for proper nuclear function. In Plasmodium falciparum, the repositioning of chromosomes has been implicated in the regulation of the expression of genes responsible for antigenic variation, and the formation of a single, peri-nuclear nucleolus results in the clustering of rDNA. Nevertheless, the precise spatial relationships between chromosomes remain poorly understood, because, until recently, techniques with sufficient resolution have been lacking. Here we have used chromosome conformation capture and second-generation sequencing to study changes in chromosome folding and spatial positioning that occur during switches in var gene expression. We have generated maps of chromosomal spatial affinities within the P. falciparum nucleus at 25 Kb resolution, revealing a structured nucleolus, an absence of chromosome territories, and confirming previously identified clustering of heterochromatin foci. We show that switches in var gene expression do not appear to involve interaction with a distant enhancer, but do result in local changes at the active locus. These maps reveal the folding properties of malaria chromosomes, validate known physical associations, and characterize the global landscape of spatial interactions. Collectively, our data provide critical information for a better understanding of gene expression regulation and antigenic variation in malaria parasites

MeshPipe: a Python-based tool for easy automation and demonstration of geometry processing pipelines

The popularization of inexpensive 3D scanning, 3D printing, 3D publishing and AR/VR display technologies have renewed the interest in open-source tools providing the geometry processing algorithms required to clean, repair, enrich, optimize and modify point-based and polygonal-based models. Nowadays, there is a large variety of such open-source tools whose user community includes 3D experts but also 3D enthusiasts and professionals from other disciplines. In this paper we present a Python-based tool that addresses two major caveats of current solutions: the lack of easy-to-use methods for the creation of custom geometry processing pipelines (automation), and the lack of a suitable visual interface for quickly testing, comparing and sharing different pipelines, supporting rapid iterations and providing dynamic feedback to the user (demonstration). From the user's point of view, the tool is a 3D viewer with an integrated Python console from which internal or external Python code can be executed. We provide an easy-to-use but powerful API for element selection and geometry processing. Key algorithms are provided by a high-level C library exposed to the viewer via Python-C bindings. Unlike competing open-source alternatives, our tool has a minimal learning curve and typical pipelines can be written in a few lines of Python code.Peer ReviewedPostprint (published version

Digital IP Protection Using Threshold Voltage Control

This paper proposes a method to completely hide the functionality of a digital standard cell. This is accomplished by a differential threshold logic gate (TLG). A TLG with $n$ inputs implements a subset of Boolean functions of $n$ variables that are linear threshold functions. The output of such a gate is one if and only if an integer weighted linear arithmetic sum of the inputs equals or exceeds a given integer threshold. We present a novel architecture of a TLG that not only allows a single TLG to implement a large number of complex logic functions, which would require multiple levels of logic when implemented using conventional logic primitives, but also allows the selection of that subset of functions by assignment of the transistor threshold voltages to the input transistors. To obfuscate the functionality of the TLG, weights of some inputs are set to zero by setting their device threshold to be a high $V_t$. The threshold voltage of the remaining transistors is set to low $V_t$ to increase their transconductance. The function of a TLG is not determined by the cell itself but rather the signals that are connected to its inputs. This makes it possible to hide the support set of the function by essentially removing some variable from the support set of the function by selective assignment of high and low $V_t$ to the input transistors. We describe how a standard cell library of TLGs can be mixed with conventional standard cells to realize complex logic circuits, whose function can never be discovered by reverse engineering. A 32-bit Wallace tree multiplier and a 28-bit 4-tap filter were synthesized on an ST 65nm process, placed and routed, then simulated including extracted parastics with and without obfuscation. Both obfuscated designs had much lower area (25%) and much lower dynamic power (30%) than their nonobfuscated CMOS counterparts, operating at the same frequency

Design for Reliability and Low Power in Emerging Technologies

Die fortlaufende Verkleinerung von Transistor-Strukturgrößen ist einer der wichtigsten Antreiber für das Wachstum in der Halbleitertechnologiebranche. Seit Jahrzehnten erhöhen sich sowohl Integrationsdichte als auch Komplexität von Schaltkreisen und zeigen damit einen fortlaufenden Trend, der sich über alle modernen Fertigungsgrößen erstreckt. Bislang ging das Verkleinern von Transistoren mit einer Verringerung der Versorgungsspannung einher, was zu einer Reduktion der Leistungsaufnahme führte und damit eine gleichbleibenden Leistungsdichte sicherstellte. Doch mit dem Beginn von Strukturgrößen im Nanometerbreich verlangsamte sich die fortlaufende Skalierung. Viele Schwierigkeiten, sowie das Erreichen von physikalischen Grenzen in der Fertigung und Nicht-Idealitäten beim Skalieren der Versorgungsspannung, führten zu einer Zunahme der Leistungsdichte und, damit einhergehend, zu erschwerten Problemen bei der Sicherstellung der Zuverlässigkeit. Dazu zählen, unter anderem, Alterungseffekte in Transistoren sowie übermäßige Hitzeentwicklung, nicht zuletzt durch stärkeres Auftreten von Selbsterhitzungseffekten innerhalb der Transistoren. Damit solche Probleme die Zuverlässigkeit eines Schaltkreises nicht gefährden, werden die internen Signallaufzeiten üblicherweise sehr pessimistisch kalkuliert. Durch den so entstandenen zeitlichen Sicherheitsabstand wird die korrekte Funktionalität des Schaltkreises sichergestellt, allerdings auf Kosten der Performance. Alternativ kann die Zuverlässigkeit des Schaltkreises auch durch andere Techniken erhöht werden, wie zum Beispiel durch Null-Temperatur-Koeffizienten oder Approximate Computing. Wenngleich diese Techniken einen Großteil des üblichen zeitlichen Sicherheitsabstandes einsparen können, bergen sie dennoch weitere Konsequenzen und Kompromisse. Bleibende Herausforderungen bei der Skalierung von CMOS Technologien führen außerdem zu einem verstärkten Fokus auf vielversprechende Zukunftstechnologien. Ein Beispiel dafür ist der Negative Capacitance Field-Effect Transistor (NCFET), der eine beachtenswerte Leistungssteigerung gegenüber herkömmlichen FinFET Transistoren aufweist und diese in Zukunft ersetzen könnte. Des Weiteren setzen Entwickler von Schaltkreisen vermehrt auf komplexe, parallele Strukturen statt auf höhere Taktfrequenzen. Diese komplexen Modelle benötigen moderne Power-Management Techniken in allen Aspekten des Designs. Mit dem Auftreten von neuartigen Transistortechnologien (wie zum Beispiel NCFET) müssen diese Power-Management Techniken neu bewertet werden, da sich Abhängigkeiten und Verhältnismäßigkeiten ändern. Diese Arbeit präsentiert neue Herangehensweisen, sowohl zur Analyse als auch zur Modellierung der Zuverlässigkeit von Schaltkreisen, um zuvor genannte Herausforderungen auf mehreren Designebenen anzugehen. Diese Herangehensweisen unterteilen sich in konventionelle Techniken ((a), (b), (c) und (d)) und unkonventionelle Techniken ((e) und (f)), wie folgt: $\textbf{(a)}$ Analyse von Leistungszunahmen in Zusammenhang mit der Maximierung von Leistungseffizienz beim Betrieb nahe der Transistor Schwellspannung, insbesondere am optimalen Leistungspunkt. Das genaue Ermitteln eines solchen optimalen Leistungspunkts ist eine besondere Herausforderung bei Multicore Designs, da dieser sich mit den jeweiligen Optimierungszielsetzungen und der Arbeitsbelastung verschiebt. $\textbf{(b)}$ Aufzeigen versteckter Interdependenzen zwischen Alterungseffekten bei Transistoren und Schwankungen in der Versorgungsspannung durch „IR-drops“. Eine neuartige Technik wird vorgestellt, die sowohl Über- als auch Unterschätzungen bei der Ermittlung des zeitlichen Sicherheitsabstands vermeidet und folglich den kleinsten, dennoch ausreichenden Sicherheitsabstand ermittelt. $\textbf{(c)}$ Eindämmung von Alterungseffekten bei Transistoren durch „Graceful Approximation“, eine Technik zur Erhöhung der Taktfrequenz bei Bedarf. Der durch Alterungseffekte bedingte zeitlich Sicherheitsabstand wird durch Approximate Computing Techniken ersetzt. Des Weiteren wird Quantisierung verwendet um ausreichend Genauigkeit bei den Berechnungen zu gewährleisten. $\textbf{(d)}$ Eindämmung von temperaturabhängigen Verschlechterungen der Signallaufzeit durch den Betrieb nahe des Null-Temperatur Koeffizienten (N-ZTC). Der Betrieb bei N-ZTC minimiert temperaturbedingte Abweichungen der Performance und der Leistungsaufnahme. Qualitative und quantitative Vergleiche gegenüber dem traditionellen zeitlichen Sicherheitsabstand werden präsentiert. $\textbf{(e)}$ Modellierung von Power-Management Techniken für NCFET-basierte Prozessoren. Die NCFET Technologie hat einzigartige Eigenschaften, durch die herkömmliche Verfahren zur Spannungs- und Frequenzskalierungen zur Laufzeit (DVS/DVFS) suboptimale Ergebnisse erzielen. Dies erfordert NCFET-spezifische Power-Management Techniken, die in dieser Arbeit vorgestellt werden. $\textbf{(f)}$ Vorstellung eines neuartigen heterogenen Multicore Designs in NCFET Technologie. Das Design beinhaltet identische Kerne; Heterogenität entsteht durch die Anwendung der individuellen, optimalen Konfiguration der Kerne. Amdahls Gesetz wird erweitert, um neue system- und anwendungsspezifische Parameter abzudecken und die Vorzüge des neuen Designs aufzuzeigen. Die Auswertungen der vorgestellten Techniken werden mithilfe von Implementierungen und Simulationen auf Schaltkreisebene (gate-level) durchgeführt. Des Weiteren werden Simulatoren auf Systemebene (system-level) verwendet, um Multicore Designs zu implementieren und zu simulieren. Zur Validierung und Bewertung der Effektivität gegenüber dem Stand der Technik werden analytische, gate-level und system-level Simulationen herangezogen, die sowohl synthetische als auch reale Anwendungen betrachten