Assessing neurodegeneration of the retina and brain with ultra-widefield retinal imaging

The eye is embryologically, physiologically and anatomically linked to the brain. Emerging evidence suggests that neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease (AD), manifest in the retina. Retinal imaging is a quick, non-invasive method to view the retina and its microvasculature. Features such as blood vessel calibre, tortuosity and complexity of the vascular structure (measured through fractal analysis) are thought to reflect microvascular health and have been found to associate with clinical signs of hypertension, diabetes, cardiovascular disease and cognitive decline. Small deposits of acellular debris called drusen in the peripheral retina have also been linked with AD where histological studies show they can contain amyloid beta, a hallmark of AD. Age-related macular degeneration (AMD) is a neurodegenerative disorder of the retina and a leading cause of irreversible vision loss in the ageing population. Increasing number and size of drusen is a characteristic of AMD disease progression. Ultra-widefield (UWF) retinal imaging with a scanning laser ophthalmoscope captures up to 80% of the retina in a single acquisition allowing a larger area of the retina to be assessed for signs of neurodegeneration than is possible with a conventional fundus camera, particularly the periphery. Quantification of changes to the microvasculature and drusen load could be used to derive early biomarkers of diseases that have vascular and neurodegenerative components such as AD and other forms of dementia.Manually grading drusen in UWF images is a difficult, subjective and a time-consuming process because the area imaged is large (around 700mm2) and drusen appear as small spots ( 0.8 and < 0.9), achieving AUC 0.55-0.59, 0.78-0.82 and 0.82-0.85 in the central, perimacular and peripheral zones, respectively. Measurements of the retinal vasculature appearing in UWF images of cognitively healthy (CH) individuals and patients diagnosed with mild cognitive impairment (MCI) and AD were obtained using a previously established pipeline. Following data cleaning, vascular measures were compared using multivariate generalised estimation equations (GEE), which accounts for the correlation between eyes of individuals with correction for confounders (e.g. age). The vascular measures were repeated for a subset of images and analysed using GEE to assess the repeatability of the results. When comparing AD with CH, the analysis showed a statistically significant difference between measurements of arterioles in the inferonasal quadrant, but fractal analysis produced inconsistent results due to differences in the area sampled in which the fractal dimension was calculated.When looking at drusen load, there was a higher abundance of drusen in the inferonasal region of the peripheral retina in the CH and AD compared to the MCI group. Using GEE analysis, there was evidence of a significant difference in drusen count when comparing MCI to CH (p = 0.02) and MCI to AD (p = 0.03), but no evidence of a difference when comparing AD to CH. However, given the low sensitivity of the system (partly the result of only moderate agreement between human observers), there will be a large proportion of drusen that are not detected giving an under estimation of the true amount of drusen present in an image. Overcoming this limitation will involve training the system using larger datasets and annotations from additional observers to create a more consistent reference standard. Further validation could then be performed in the future to determine if these promising pilot results persist, leading to candidate retinal biomarkers of AD

Análisis de retinografías para la ayuda al diagnóstico de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE)

La Degeneración Macular Asociada a la edad (DMAE) representa el 8.7% de ceguera en todo el mundo, siendo la causa más común en los países desarrollados en individuos mayores de 60 años. De acuerdo con el informe global sobre la salud ocular, publicado por la Organización Mundial de la Salud en el año 2019, se estima que la prevalencia de la DMAE experimentará un aumento del 20% entre 2020 y 2030. El envejecimiento sistemático y acelerado de la población, junto con la estrecha relación existente entre la edad y la DMAE, augura que estas cifras seguirán creciendo con el paso del tiempo. Con el objetivo de evitar las complicaciones más graves de la DMAE, es sumamente importante abordarla en sus primeras etapas. Para este propósito, los exámenes oftalmológicos de screening constituyen una herramienta esencial. En estos exámenes se utilizan diversas técnicas para capturar imágenes de la retina de los pacientes, siendo la retinografía una de las más baratas y accesibles. Posteriormente, dichas imágenes son revisadas por parte de los especialistas en busca de signos de la enfermedad. Debido a su creciente incidencia, el número de imágenes que deberá revisarse será cada vez más elevado. Esto, unido a la escasez de oftalmólogos, hace que sea cada vez más complicado obtener un diagnóstico rápido y preciso de la enfermedad. En este trabajo se propone un método automático basado en Machine Learning para la detección de la DMAE mediante el análisis de retinografías. Para ello se empleó la base de datos pública Automatic Detection Challenge on Age-related Macular degeneration (ADAM), que contiene 400 retinografías de pacientes sanos y con DMAE. Dicha base de datos se dividió en un conjunto de entrenamiento con 300 imágenes y un conjunto de test con 100 imágenes. El método desarrollado se dividió en diferentes etapas. En primer lugar, se llevó a cabo una etapa de preprocesado para mejorar el contraste de las imágenes mediante la aplicación del algoritmo Contrast-Limited Histogram Equalization (CLAHE). A continuación, se seleccionó una región de interés para enfocar las imágenes y eliminar elementos innecesarios como el fondo. Posteriormente, se llevó a cabo una fase de extracción de características de las imágenes. En ella, se emplearon características basadas en color, estadísticos texturales e histogramas de gradiente orientados. De entre todas las características extraídas, se seleccionaron aquellas más relevantes para la clasificación de la presencia o ausencia de DMAE empleando el algoritmo Fast Correlation Based Filter (FCBF). Finalmente, se llevó a cabo una etapa de clasificación en la que se entrenó un clasificador basado en Ensemble Methods formado por arboles de decisión. En cuanto a los resultados sobre el conjunto de test, se alcanzó un 55.1% de sensibilidad, 91.5% de especificidad, 91.2% de precisión, 72.7% de valor predictivo positivo (VPP), 83.3% de valor predictivo negativo (VPN) y 62.5% en la métrica F1. Además, se obtuvo la curva ROC y se calculó el área bajo la curva (Area Under ROC Curve, AUC), que alcanzó un valor de 0.86. Finalmente se calculó la matriz de confusión, con el fin de dar una visión más detallada de los resultados del método propuesto. Los resultados obtenidos indican que es posible llevar a cabo la detección de la DMAE de forma precisa mediante el análisis automático de retinografías. El método propuesto, por tanto, permitiría acortar el tiempo de diagnóstico, reducir la carga de trabajo de los expertos y, como consecuencia, disminuir los costes económicos asociados al tratamiento de la enfermedad.Grado en Ingeniería Biomédic