Continuous feeding and mixing in continuous tablet manufacturing : measuring system responses to parameter and material changes and implementation of NIR sphere

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Continuous manufacturing is an advantageous choice in many industries, including the pharmaceutical. Its main advantages are better controllability, and, for sufficiently large volumes, lower manufacturing costs by decreased footprint and labor. Since the inception of the process analytical technology initiative (PAT), and more recently, the quality-by-design (QbD) initiative, significant efforts in designing new manufacturing strategies for the pharma industry are underway. Continuous mixing is important in many processes in pharmaceutical manufacturing, including some obvious ones such as API and lubricant mixing, and some less apparent, such as wet granulation, coating, extrusion, and drying, where mixing often plays a critical role. In this study, NIR spectroscopy is used to further understand a novel continuous mixing process. This new method is used to monitor the concentration of paracetamol blends that range from 30 to 70% (w/w). An experimental design was performed to define a set of runs in order to identify the critical process parameters and evaluate their impact on the critical quality attributes such as the homogeneity of the powder blend produced in the in-line mixer. The in-line mixer used was the Hosokawa Modulomix. The mixing process was monitored by an near infrared spectral camera aided by an integration sphere with an innovative design, attached to the mixer’s outlet port. The process parameters evaluated and their respective range were: mixer speed (300-1500 rpm), total feed rate (5-15 kg/h), inlet port (A or B) and excipient type (dibasic calcium phosphate or paracetamol). All process variables were kept constant throughout the experiments, and whilst maintaining the total feed rate constant, step changes to the paracetamol concentration were introduced at different time points. These were meant to stimulate the system and allowed for monitoring of system mixing performance with alterning setpoints for a wide range of settings, and for determination of the mixer’s mean residence time. The NIR spectral camera was able to operate, through the integration sphere’s innovative design, with multi-point signal acquisition for a good representative analysis of the flowing powder. The mixer speed was revealed to be the most important critical process parameter. Mixture performance was determined via the powder blend’s relative standard deviation (RSD), and results revealed that powder homogeneity was very good under all experimental conditions, having the RSD values always remained under 5% RSD.A produção contínua tem sido frequentemente adotada em muitas indústrias, incluindo a química, alimentar, micro-electrónica, entre outras. As suas principais vantagens são um maior controlo, e para volumes suficientemente grandes, menores custos de fabrico através de menor necessidade em mão de obra e possibilidade de uso de equipamento de menores dimensões. A indústria farmacêutica contudo, devido à natureza rígida da sua estrutura regulamentar, tem permanecido focada em larga medida no método de produção por “lote”. Não obstante, desde a iniciativa de tecnologia analítica de processo lançada pela Food and Drug Administration, e mais recentemente, da iniciativa Quality-by-design, (que visam não só o desenvolvimento integrado do produto desde a sua conceção até a sua entrada no mercado mas também a otimização de recursos, matérias primas e instalações), que esforços significativos têm sido levados a cabo de forma a desenvolver novas estratégias de produção. A produção contínua de formas farmacêuticas sólidas de dose individual tem pois, como um dos seus objetivos, melhorar a qualidade do medicamento a partir da origem, reduzindo o seu custo de fabrico, e ao mesmo tempo permitir aos doentes o acesso a medicamentos mais seguros. Para isso, realizam-se delineamentos experimentais para perceber de que forma os parâmetros do processo influenciam as respostas do mesmo. As tecnologias analíticas de processo são ferramentas fundamentais de monitorização porque fornecem dados do produto e do processo em tempo real. Esses dados são utilizados em modelos de análise multivariada que por sua vez devolvem informação sobre o processo. Esses modelos são em grande medida, ferramentas que contribuem para a construção de mecanismos de controlo do próprio processo. Estes mecanismos de controlo garantem que perturbações no processo são corrigidas de forma a obter os atributos críticos de qualidade desejados conforme as especificações. A produção contínua aplicada à produção farmacêutica secundária é atrativa visto que processos como compressão, compactação por rolos, e enchimento de cápsulas já são efetuados de forma contínua, enquanto que a mistura, granulação por via húmida, secagem e revestimento são efetuados em “lote”. Esta combinação de operações “lote” com operações contínuas torna-se frequentemente uma fonte de ineficiência. Para além disso, os processos contínuos podem ser aumentados em escala simplesmente por extensão do tempo de operação, ao contrário dos processos tipo “lote”, que invariavelmente requerem um aumento de escala físico que muitas vezes não é fácil de fazer nem eficaz. A produção contínua possui outras vantagens em relação à produção por “lote”, nomeadamente o tamanho de equipamento reduzido, menor inventário para o processo, menos manuseamento sólido como por exemplo o enchimento e esvaziamento de misturadores (reduzindo assim efeitos potencialmente indesejados como a segregação), um controlo mais preciso em torno de um estado estacionário bem definido, e uma maior uniformidade na aplicação de tensões de corte. Contudo, a produção contínua tem algumas limitações, como o custo inicial mais elevado, dificuldade de implementação para produtos com baixo volume de produção, e flexibilidade reduzida do processo. Apesar da produção contínua ter sido fortemente implementada na indústria química, o conhecimento relativamente à mistura de pós por via de processos contínuos ainda é limitado e relativamente poucos artigos têm sido publicados nesta área. A mistura é uma operação unitária extremamente importante em muitos processos de produção farmacêutica, incluindo alguns bastante óbvios como a mistura de substâncias ativas e lubrificantes, e alguns menos aparentes, tais como a granulação por via húmida, revestimento, extrusão, e secagem, onde a mistura tem um papel crucial. O desenvolvimento de operações de mistura contínua requer uma avaliação de um amplo espaço paramétrico, que inclui a seleção e conceção dos equipamentos de mistura e alimentação, avaliação dos parâmetros de operação tais como velocidade de rotação das pás do misturador e taxa de alimentação, caracterização dos efeitos de propriedades físicas como distribuição do tamanho de partícula e coesão dos pós, e o controlo de variáveis ambientais tais como a temperatura e humidade relativa. Este grande número de variáveis, e as suas interações entre si, torna extremamente difícil a implementação do processo para uma nova entidade sem estudos detalhados. Tendo tudo isto em conta, a identificação de parâmetros críticos de processo é um passo essencial em direção à implementação da produção contínua. O processo de mistura em contínuo inicia-se pelo enchimento e calibração dos alimentadores que irão debitar as matérias primas em pó a serem misturadas. Estes alimentadores estão assentes em balanças extremamente sensíveis que pesam continuamente a quantidade de massa de pó existente dentro da tremonha, tendo um modo gravimétrico como principio de funcionamento. O sensor gravimétrico das balanças regula assim automaticamente o débito com que os pós são alimentados para o misturador. Com o misturador ligado as partículas de pó ao entrarem no misturador cilíndrico pela porta de alimentação sofrem agitação pelas pás fixas ao rotor que se encontra no eixo central do misturador. Estas pás podem ter várias configurações e orientações e portanto originam diversos tipos de fluxos de matéria dentro do misturador. Ao atingir a porta de descarga do misturador a mistura de pós homogénea é libertada para um recipiente ou para um transportador para a próxima operação unitária. Este trabalho experimental foi realizado utilizando a linha de produção contínua de comprimidos do PROMIS Centre, na University of Eastern Finland, School of Pharmacy, em Kuopio, na Finlândia. Neste trabalho, recorreu-se a alimentadores gravimétricos (KTron K-ML-D5-KT20) de duplo parafuso e a um misturador contínuo (Hosokawa Modulomix). O processo de mistura consistia em homogeneizar uma mistura de pós composta pelo principio ativo (paracetamol) e um excipiente (fosfato de cálcio ou celulose microcristalina). A monitorização do processo foi seguida em tempo real por um sistema de infravermelhos próximos com uma câmara espectral SPECIM e um sensor ImSpector (SPECIM, Finland). Este sistema encontra-se associado a um acessório inovador que permitiu a aquisição de seis sinais simultâneos em locais diferentes da zona de amostragem de forma a melhor representar o fluxo de pó que saia do misturador. Este acessório denominado de “esfera de integração” utiliza seis fibras óticas para recolher informação do fluxo de pó e foi desenhado especialmente para este processo. A relação entre os possíveis parâmetros de processo e os atributos de qualidade da mistura de pós foi estabelecida através de ensaios definidos de acordo com um delineamento experimental fazendo variar: a velocidade do misturador de 300 rpm a 1500 rpm; a taxa de alimentação total entre 5 kg/h e 15 kg/h; a porta de alimentação (A e B) e dois excipientes (fosfato de cálcio e celulose microcristalina). Considerou-se o desvio padrão relativo entre o teor de paracetamol nas amostras determinado com UVVis e o teor de paracetamol calculado a partir dos dados de registo dos alimentadores, como atributo de qualidade. A análise de componentes principais foi usada como método de análise exploratória dos espetros obtidos assim como para identificar medições atípicas. Todas variáveis do processo foram mantidas constantes ao longo das experiências. Apesar da taxa de alimentação total ter sido mantida constante ao longo das experiências, a taxa de alimentação do paracetamol e do excipiente foi variada sob forma de níveis de concentração (40%, 50%, 60% e 70%) . Estas variações tiveram como objetivo estimular o sistema, observar a sua resposta e monitorizar de que forma isso afetava a homogeneidade da mistura resultante nesses instantes. A câmara espectral de infravermelho próximo operou através da esfera de integração, com aquisição de sinal em múltiplos pontos de forma a obter uma análise representativa do fluxo de pós. Isto permitiu que os modelos de análise de componentes principais identificassem claramente as perturbações aos níveis de concentração das matérias primas causadas no sistema, e detetar o tempo necessário para que o processo atingisse o estado estacionário. Os modelos baseados nos espetros obtidos foram capazes de capturar as concentrações de paracetamol e excipiente ao longo do tempo. Estes resultados foram confirmados através de análise por resolução multivariada de curvas onde foi possível quantificar de forma precisa os teores de substância ativa e excipiente (no caso da celulose microcristalina) impondo os espetros dos compostos puros. Verificou-se também que após cerca de três minutos do inicio das experiências, o sistema atingia o estado estacionário. O sistema revelou óptimo desempenho de mistura, pois os valores do desvio padrão relativo revelaram ser inferiores a 5% em todas as experiências independentemente das definições do processo. Os modelos de regressão entre os parâmetros do processo e os atributos de qualidade indicaram que a velocidade do misturador era o parâmetro crítico de processo mais relevante.The experimental work was performed in PROMIS continuous tablet manufacturing line (University of Eastern Finland, School of Pharmacy, Kuopio, Finland). All the facilities, equipments, materials and support were gently provided by University of Eastern Finland

Towards the design of quasihomogeneous catalytic particles

In Chemistry, a catalyst is defined as any substance that increases the rate of a reaction without itself being consumed. They achieve this by providing a thermodynamic pathway of lower energy than the standard required to convert the reactants into products. Chemists have developed an arsenal of catalyst systems for an array of compounds to produce desirable materials in many conditions and at many scales of production. Catalysts can be largely categorized into 2 sub-categories: homogeneous and heterogeneous; homogeneous catalysts are defined as being in the same phase as the reactant whilst heterogeneous catalysts are defined as being in a separate phase to the reactants. These properties inform how they are used, and particularly whether they can be recycled for future use with more reactants. In general, heterogeneous catalysts, such as solid catalysts in liquid media, are better for larger scale, bulk reactions, capable of many uses before mechanical attrition and chemical change render it less efficacious or potentially changes what products it produces; homogeneous catalysts by comparison lend themselves to smaller scale, batch reactions producing specific compounds where catalyst recovery is less important than the results of that reaction. Designing a catalyst with the benefits of both homogeneous and heterogeneous systems poses an interesting and rewarding challenge. We attempted to tether an organometallic iridium catalyst, used in transfer-hydrogenation reactions, to organomodified silica nanoparticles. Several approaches were investigated: catalyst attachment directly to silica nanoparticles using a silica coating agent; monomers functionalized with a chain-transfer agent, attached and brush polymers grown out of the silica nanoparticle resulted in sub-optimal results. Ultimately, functional brush polymers grown on silica particles using functional oligomers yielded the most consistent, reproducible and ultimately promising results, including demonstration of quantitative attachment of the catalyst to the brush polymer