Computational modelling of the human heart and multiscale simulation of its electrophysiological activity aimed at the treatment of cardiac arrhythmias related to ischaemia and Infarction

[ES] Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, causando en torno a 18 millones de muertes cada año. De entre ellas, la más común es la enfermedad isquémica cardíaca, habitualmente denominada como infarto de miocardio (IM). Tras superar un IM, un considerable número de pacientes desarrollan taquicardias ventriculares (TV) potencialmente mortales durante la fase crónica del IM, es decir, semanas, meses o incluso años después la fase aguda inicial. Este tipo concreto de TV normalmente se origina por una reentrada a través de canales de conducción (CC), filamentos de miocardio superviviente que atraviesan la cicatriz del infarto fibrosa y no conductora. Cuando los fármacos anti-arrítmicos resultan incapaces de evitar episodios recurrentes de TV, la ablación por radiofrecuencia (ARF), un procedimiento mínimamente invasivo realizado mediante cateterismo en el laboratorio de electrofisiología (EF), se usa habitualmente para interrumpir de manera permanente la propagación eléctrica a través de los CCs responsables de la TV. Sin embargo, además de ser invasivo, arriesgado y requerir mucho tiempo, en casos de TVs relacionadas con IM crónico, hasta un 50% de los pacientes continúa padeciendo episodios recurrentes de TV tras el procedimiento de ARF. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevas estrategias pre-procedimiento para mejorar la planificación de la ARF y, de ese modo, aumentar esta tasa de éxito relativamente baja. En primer lugar, realizamos una revisión exhaustiva de la literatura referente a los modelos cardiacos 3D existentes, con el fin de obtener un profundo conocimiento de sus principales características y los métodos usados en su construcción, con especial atención sobre los modelos orientados a simulación de EF cardíaca. Luego, usando datos clínicos de un paciente con historial de TV relacionada con infarto, diseñamos e implementamos una serie de estrategias y metodologías para (1) generar modelos computacionales 3D específicos de paciente de ventrículos infartados que puedan usarse para realizar simulaciones de EF cardíaca a nivel de órgano, incluyendo la cicatriz del infarto y la región circundante conocida como zona de borde (ZB); (2) construir modelos 3D de torso que permitan la obtención del ECG simulado; y (3) llevar a cabo estudios in-silico de EF personalizados y pre-procedimiento, tratando de replicar los verdaderos estudios de EF realizados en el laboratorio de EF antes de la ablación. La finalidad de estas metodologías es la de localizar los CCs en el modelo ventricular 3D para ayudar a definir los objetivos de ablación óptimos para el procedimiento de ARF. Por último, realizamos el estudio retrospectivo por simulación de un caso, en el que logramos inducir la TV reentrante relacionada con el infarto usando diferentes configuraciones de modelado para la ZB. Validamos nuestros resultados mediante la reproducción, con una precisión razonable, del ECG del paciente en TV, así como en ritmo sinusal a partir de los mapas de activación endocárdica obtenidos invasivamente mediante sistemas de mapeado electroanatómico en este último caso. Esto permitió encontrar la ubicación y analizar las características del CC responsable de la TV clínica. Cabe destacar que dicho estudio in-silico de EF podría haberse efectuado antes del procedimiento de ARF, puesto que nuestro planteamiento está completamente basado en datos clínicos no invasivos adquiridos antes de la intervención real. Estos resultados confirman la viabilidad de la realización de estudios in-silico de EF personalizados y pre-procedimiento de utilidad, así como el potencial del abordaje propuesto para llegar a ser en un futuro una herramienta de apoyo para la planificación de la ARF en casos de TVs reentrantes relacionadas con infarto. No obstante, la metodología propuesta requiere de notables mejoras y validación por medio de es[CA] Les malalties cardiovasculars constitueixen la principal causa de morbiditat i mortalitat a nivell mundial, causant entorn a 18 milions de morts cada any. De elles, la més comuna és la malaltia isquèmica cardíaca, habitualment denominada infart de miocardi (IM). Després de superar un IM, un considerable nombre de pacients desenvolupen taquicàrdies ventriculars (TV) potencialment mortals durant la fase crònica de l'IM, és a dir, setmanes, mesos i fins i tot anys després de la fase aguda inicial. Aquest tipus concret de TV normalment s'origina per una reentrada a través dels canals de conducció (CC), filaments de miocardi supervivent que travessen la cicatriu de l'infart fibrosa i no conductora. Quan els fàrmacs anti-arítmics resulten incapaços d'evitar episodis recurrents de TV, l'ablació per radiofreqüència (ARF), un procediment mínimament invasiu realitzat mitjançant cateterisme en el laboratori de electrofisiologia (EF), s'usa habitualment per a interrompre de manera permanent la propagació elèctrica a través dels CCs responsables de la TV. No obstant això, a més de ser invasiu, arriscat i requerir molt de temps, en casos de TVs relacionades amb IM crònic fins a un 50% dels pacients continua patint episodis recurrents de TV després del procediment d'ARF. Per tant, existeix la necessitat de desenvolupar noves estratègies pre-procediment per a millorar la planificació de l'ARF i, d'aquesta manera, augmentar la taxa d'èxit, que es relativament baixa. En primer lloc, realitzem una revisió exhaustiva de la literatura referent als models cardíacs 3D existents, amb la finalitat d'obtindre un profund coneixement de les seues principals característiques i els mètodes usats en la seua construcció, amb especial atenció sobre els models orientats a simulació de EF cardíaca. Posteriorment, usant dades clíniques d'un pacient amb historial de TV relacionada amb infart, dissenyem i implementem una sèrie d'estratègies i metodologies per a (1) generar models computacionals 3D específics de pacient de ventricles infartats capaços de realitzar simulacions de EF cardíaca a nivell d'òrgan, incloent la cicatriu de l'infart i la regió circumdant coneguda com a zona de vora (ZV); (2) construir models 3D de tors que permeten l'obtenció del ECG simulat; i (3) dur a terme estudis in-silico de EF personalitzats i pre-procediment, tractant de replicar els vertaders estudis de EF realitzats en el laboratori de EF abans de l'ablació. La finalitat d'aquestes metodologies és la de localitzar els CCs en el model ventricular 3D per a ajudar a definir els objectius d'ablació òptims per al procediment d'ARF. Finalment, a manera de prova de concepte, realitzem l'estudi retrospectiu per simulació d'un cas, en el qual aconseguim induir la TV reentrant relacionada amb l'infart usant diferents configuracions de modelatge per a la ZV. Validem els nostres resultats mitjançant la reproducció, amb una precisió raonable, del ECG del pacient en TV, així com en ritme sinusal a partir dels mapes d'activació endocardíac obtinguts invasivament mitjançant sistemes de mapatge electro-anatòmic en aquest últim cas. Això va permetre trobar la ubicació i analitzar les característiques del CC responsable de la TV clínica. Cal destacar que aquest estudi in-silico de EF podria haver-se efectuat abans del procediment d'ARF, ja que el nostre plantejament està completament basat en dades clíniques no invasius adquirits abans de la intervenció real. Aquests resultats confirmen la viabilitat de la realització d'estudis in-silico de EF personalitzats i pre-procediment d'utilitat, així com el potencial de l'abordatge proposat per a arribar a ser en un futur una eina de suport per a la planificació de l'ARF en casos de TVs reentrants relacionades amb infart. No obstant això, la metodologia proposada requereix de notables millores i validació per mitjà d'estudis de simulació amb grans cohorts de pacients.[EN] Cardiovascular diseases represent the main cause of morbidity and mortality worldwide, causing around 18 million deaths every year. Among these diseases, the most common one is the ischaemic heart disease, usually referred to as myocardial infarction (MI). After surviving to a MI, a considerable number of patients develop life-threatening ventricular tachycardias (VT) during the chronic stage of the MI, that is, weeks, months or even years after the initial acute phase. This particular type of VT is typically sustained by reentry through slow conducting channels (CC), which are filaments of surviving myocardium that cross the non-conducting fibrotic infarct scar. When anti-arrhythmic drugs are unable to prevent recurrent VT episodes, radiofrequency ablation (RFA), a minimally invasive procedure performed by catheterization in the electrophysiology (EP) laboratory, is commonly used to interrupt the electrical conduction through the CCs responsible for the VT permanently. However, besides being invasive, risky and time-consuming, in the cases of VTs related to chronic MI, up to 50% of patients continue suffering from recurrent VT episodes after the RFA procedure. Therefore, there exists a need to develop novel pre-procedural strategies to improve RFA planning and, thereby, increase this relatively low success rate. First, we conducted an exhaustive review of the literature associated with the existing 3D cardiac models in order to gain a deep knowledge about their main features and the methods used for their construction, with special focus on those models oriented to simulation of cardiac EP. Later, using a clinical dataset of a chronically infarcted patient with a history of infarct-related VT, we designed and implemented a number of strategies and methodologies to (1) build patient-specific 3D computational models of infarcted ventricles that can be used to perform simulations of cardiac EP at the organ level, including the infarct scar and the surrounding region known as border zone (BZ); (2) construct 3D torso models that enable to compute the simulated ECG; and (3) carry out pre-procedural personalized in-silico EP studies, trying to replicate the actual EP studies conducted in the EP laboratory prior to the ablation. The goal of these methodologies is to allow locating the CCs into the 3D ventricular model in order to help in defining the optimal ablation targets for the RFA procedure. Lastly, as a proof-of-concept, we performed a retrospective simulation case study, in which we were able to induce an infarct-related reentrant VT using different modelling configurations for the BZ. We validated our results by reproducing with a reasonable accuracy the patient's ECG during VT, as well as in sinus rhythm from the endocardial activation maps invasively recorded via electroanatomical mapping systems in this latter case. This allowed us to find the location and analyse the features of the CC responsible for the clinical VT. Importantly, such in-silico EP study might have been conducted prior to the RFA procedure, since our approach is completely based on non-invasive clinical data acquired before the real intervention. These results confirm the feasibility of performing useful pre-procedural personalized in-silico EP studies, as well as the potential of the proposed approach to become a helpful tool for RFA planning in cases of infarct-related reentrant VTs in the future. Nevertheless, the developed methodology requires further improvements and validation by means of simulation studies including large cohorts of patients.During the carrying out of this doctoral thesis, the author Alejandro Daniel López Pérez was financially supported by the Ministerio de Economía, Industria y Competitividad of Spain through the program Ayudas para contratos predoctorales para la formación de doctores, with the grant number BES-2013-064089.López Pérez, AD. (2019). Computational modelling of the human heart and multiscale simulation of its electrophysiological activity aimed at the treatment of cardiac arrhythmias related to ischaemia and Infarction [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/124973TESI

Multimodal ventricular tachycardia analysis : towards the accurate parametrization of predictive HPC electrophysiological computational models

After a myocardial infarction, the affected areas of the cardiac tissue suffer changes in their electrical and mechanical properties. This post-infarction scar tissue has been related with a particular type of arrhythmia: ventricular tachycardia (VT). A thorough study on the experimental data acquired with clinical tools is presented in this thesis with the objective of defining the limitations of the clinical data towards predictive computational models. Computational models have a large potential as predictive tools for VT, but the verification, validation and uncertain quantification of the numerical results is required before they can be employed as a clinical tool. Swine experimental data from an invasive electrophysiological study and Cardiac Magnetic Resonance imaging is processed to obtain accurate characterizations of the post-infarction scar. Based on the results, the limitation of each technique is described. Furthermore, the volume of the scar is evaluated as marker for post-infarction VT induction mechanisms. A control case from the animal experimental protocol is employed to build a simulation scenario in which biventricular simulations are done using a detailed cell model adapted to the ionic currents present in the swine myocytes. The uncertainty of the model derived from diffusion and fibre orientation is quantified. Finally, the recovery of the model to an extrastimulus is compared to experimental data by computationally reproducing an S1-S2 protocol. Results from the cardiac computational model show that the propagation wave patterns from numerical results match the one described by the experimental activation maps if the DTI fibre orientations are used. The electrophysiological activation is sensitive to fibre orientation. Therefore simulations including the fibre orientations from DTI are able to reproduce a physiological wave propagation pattern. The diffusion coefficients highly determine the conduction velocity. The S1-S2 protocol produced restitution curves that have similar slopes to the experimental curves. This work is a first step forward towards validation of cardiac electrophysiology simulations. Future work will address the limitations about optimal parametrization of the O'Hara-Rudy cell model to fully validate the cardiac computational model for prediction of VT inducibility.Tras un infarto de miocardio, las zonas de tejido cardiaco afectadas sufren cambios en sus propiedades eléctricas y mecánicas. Este substrato miocárdico se ha relacionado con la taquicardia ventricular (TV), un tipo de arritmia. En esta tesis se presenta un estudio exhaustivo de los datos experimentales adquiridos con protocolos clínicos con el objetivo de definir las limitaciones de los datos clínicos antes de avanzar hacia modelos computacionales. Los modelos computacionales tienen un gran potencial como herramientas para la predicción de TV, pero es necesaria su verificación, validación y la cuantificación de la incertidumbre en los resultados numéricos antes de poderlos emplear como herramientas clínicas. La caracterización precisa del sustrato miocárdico, cicatriz, se realiza mediante el procesado de los datos experimentales porcinos obtenidos del estudio electrofisiológico invasivo y la resonancia magnética cardiaca. Como consecuencia, se describen las limitaciones de cada técnica. Ademas, se estudia si el volumen da la cicatriz puede actuar como indicador de la aparición de VT. El escenario de simulación para los modelos computacionales biventriulares se construye a partir de los datos experimentales de un caso control incluido en el protocolo experimental. En el, se realizan simulaciones electrofisiológicas empleando un modelo celular detallado adaptado a las propiedades de las corrientes iónicas en los miocitos de los cerdos. Se cuantifica la incertidumbre del modelo generada por la difusión y la orientación de las fibras. Por ultimo, se compara la recuperación del modelo a un extraestímulo con datas experimentales mediante la simulación de un protocolo S1-S2. Los resultado numéricos obtenidos muestran que los patrones de propagación de la onda de las simulación cardiaca coinciden con los descritos por los mapas de activación experimentales si la fibras incluidas en el modelo corresponden a los datos de DTI. El modelo de activación es sensible a la orientación de fibras impuesta. Las simulaciones incluyendo la orientación de fibras de DTI es capaz de reproducir los patrones fisiológicos de la onda de propagación eléctrica en ambos ventrículos. El velocidad de conducción obtenida es muy dependiente del coeficiente de difusión impuesto. El protocolo S1-S2 protocolo genera curvas de restitución con pendientes simulares a las curvas experimentales. Esta tesis es un primer paso hacia la validación de las simulaciones electrofisiológicas cardiacas. En el futuro, se mejoraran las limitaciones relacionadas con una optima parametrización del modelo celular de O?Hara-Rudy para validar por completo el modelo computacional cardiaco para avanzar hacia la predicción de la predicción de VT.Postprint (published version

Design and clinical validation of novel imaging strategies for analysis of arrhythmogenic substrate

_CURRENT CHALLENGES IN ELECTROPHYSIOLOGY_ Technical advances in cardiovascular electrophysiology have resulted in an increasing number of catheter ablation procedures reaching 200 000 in Europe for the year 2013. These advanced interventions are often complex and time consuming and may cause significant radiation exposure. Furthermore, a substantial number of ablation procedures remain associated with poor (initial) outcomes and frequently require ≥1 redo procedures. Innovations in modalities for substrate imaging could facilitate our understanding of the arrhythmogenic substrate, improve the design of patient-specific ablation strategies and improve the results of ablation procedures. _NOVEL SUBSTRATE IMAGING MODALITIES_ __Cardiac magnetic resonance__ Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) can be considered the most comprehensive and suitable modality for the complete electrophysiology and catheter ablation workup (including patient selection, procedural guidance, and [procedural] follow-up). Utilizing inversion recovery CMR, fibrotic myocardium can be visualized and quantified 10–15 min after intravenous administration of Gadolinium contrast. This imaging technique is known as late Gadolinium enhancement (LGE) imaging. Experimental models have shown excellent agreement between size and shape in LGE CMR and areas of myocardial infarction by histopathology. Recent studies have also demonstrated how scar size, shape and location from pre-procedural LGE can be useful in guiding ventricular tachycardia’s (VT) ablation or atrial fibrillation (AF) ablation. These procedures are often time-consuming due to the preceding electrophysiological mapping study required to identify slow conduction zones involved in re-entry circuits. Post-processed LGE images provide scar maps, which could be integrated with electroanatomic mapping systems to facilitate these procedures. __Inverse potential mapping__ Through the years, various noninvasive electrocardiographic imaging techniques have emerged that estimate epicardial potentials or myocardial activation times from potentials recorded on the thorax. Utilizing an inverse procedure, the potentials on the heart surface or activation times of the myocardium are estimated with the recorded body surface potentials as source data. Although this procedure only estimates the time course of unipolar epicardial electrograms, several studies have demonstrated that the epicardial potentials and electrograms provide substantial information about intramyocardial activity and have great potential to facilitate risk-stratification and generate personalized ablation strategies. __Objectives of this thesis__ 1. To evaluate the utility of cardiac magnetic resonance derived geometrical and tissue characteristic information for patient stratification and guidance of AF ablation. 2. To design and evaluate the performance of a finite element model based inverse potential mapping in predicting the arrhythmogenic focus in idiopathic ventricular tachycardia using invasive electro-anatomical activation mapping as a reference standard