Takotsubo cardiomyopathy—Differentiation from acute coronary syndrome by electrocardiography and biochemistry

Abstract

Takotsubo cardiomyopathy (TTC) is an acute cardiac condition resembling in symptoms acute coronary syndrome (ACS), but without obstructive coronary artery disease. TTC develops almost solely in post-menopausal women and usually after preceding stress. Of all patients with ACS symptoms, TTC incidence is 2%. Due to similar symptoms and findings, differential diagnosis requires coronary angiography (CAG). The pathophysiology of TTC is unknown. Even though the accumulated evidence suggests a causative role for a catecholamine surge, other theories exist. Aborted myocardial infarction (MI) produces similar electrocardiography (ECG) and biochemical findings as in TTC. In such cases, because of non-stenotic coronary artery plaques, a dissolved coronary thrombus might show no any signs in the CAG, which could lead to an assumption of non-atherothrombotic etiology for the heart attack. In ACS, altered levels of proteolytic enzyme called matrix metalloproteinase 8 (MMP-8), and its inhibitor, the tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1 (TIMP-1), associate to plaque rupture. Their direct comparison between ACS and TTC remains unknown. The purpose of this thesis is to test whether either of two non-invasive methods: the ECG (I) or MMP-8 and TIMP-1 (III), could differentiate TTC from ACS. We also set out to find whether, after all, what is responsible for the TTC is transient thrombosis in the coronary circulation (II). Both our prospective and retrospective collection of patients resulted in 92 TTC cases. The demographics of our material were similar to those of other TTC reports worldwide. In the ECG study (I), a review and comparison of 57 TTC and ACS acute ECGs resulted in criteria differentiating the two with 63% sensitivity and 93% specificity. In cases of suspected ST-elevation myocardial infarction, such accuracy is insufficient for a decision against coronary intervention. Blood samples from 45 TTC patients and matching numbers of ACS patients and controls were analyzed for coagulation markers. Despite the similar acute-phase reaction in TTC and ACS patients, the TTC d-dimer levels matched those of controls, and were lower and less frequently above reference level than with those in ACS. The blood samples were further analyzed for MMP-8 and TIMP-1 levels showing, on admission, better differentiation between TTC and ACS by TIMP-1 than by troponin T (TnT). In TTC, low ejection fraction (EF) correlated with low MMP-8/TIMP-1 ratio. In conclusion, ECG lacked the ability to differentiate TTC from ACS that would have allowed avoidance of invasive diagnostics. Secondly, the coagulation results supported catecholamine and argued against the thrombosis theory. Finally, TIMP-1 emerged as a potential future biomarker in differentiation between ACS and TTC. Furthermore, in some TTC patients MMP-8 and TIMP-1 levels may explain more severe left-ventricle (LV) impairment.Takotsubo kardiomyopatia (TTK) on akuutti sydänkohtaus, joka muistuttaa oireiltaan sydäninfarktia. Myös monet sydänfilmilöydökset, kuten ST-tason muutokset, ovat samankaltaisia. Toisin kuin tavallisessa sydäninfarktissa, TTK-potilailla ei todeta merkittävää sepelvaltimotautia. TTK-potilaiden tyyppilöydös on sydänlihaksen laaja-alainen lamautuminen, joka normaalistuu seurannassa. TTK:n ilmaantuvuus on noin 2% kaikista sydäninfarktin oirein sairaalaan päätyvistä potilaista. Sydäninfarktin luotettava erottaminen TTK:sta vaatii samankaltaisten ensivaiheen oireiden ja löydösten vuoksi sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen. Potilaiden jatkohoito eroaa merkittävästi, minkä vuoksi diagnoosin pääseminen varhain on tärkeää. Oireyhtymän syntymekanismi on tuntematon. Sitä esiintyy lähes yksinomaan vaihdevuosi-iän ylittäneillä naisilla, ja usein kohtausta edeltää akuutti stressitilanne. Monista teorioista todennäköisimpänä pidetään suurien katekoliamiinipitoisuuksien aiheuttamaa sydänlihaksen lamautumista. Myös keskeytynyttä sydäninfarktia on pidetty mahdollisena selityksenä. Tällöin nopeasti liukeneva sepelvaltimotukos aiheuttaisi ohimenevän sydämen lamautumisen, muttei olisi enää nähtävissä sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa. Väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää, voidaanko TTK erottaa sydäninfarktista kajoamattomilla tutkimusmenetelmillä. Pyrimme myös selventämään veren hyytymisen ja mahdollisen keskeytyneen sydäninfarktin roolia TTK:n synnyssä. Tutkimuksen aineisto sisälsi 92 TTK-potilasta. Ensimmäisessä osatyössä vertailimme TTK:ta ja sydäninfarktia sairastavien potilaiden akuuttivaiheen sydänfilmimuutoksia. Muodostamamme kriteeristö pystyi erottelemaan TTK:n sydäninfarktista 63%:n herkkyydellä ja 93%:n tarkkuudella. Tämä tarkkuus ei kuitenkaan riitä siihen, että potilaan päivystyksellisestä sepelvaltimoiden varjoainekuvauksesta voitaisiin pidättäytyä ST-nousun yhteydessä. Toisessa osatyössä analysoimme TKK- ja sydäninfarktipotilaiden sekä terveiden verrokkien veren hyytymistekijäpitoisuuksia. Akuutin vaiheen reaktion merkkiainetasot vastasivat potilasryhmillä toisiaan. Verisuonitukoksissa kohoava d-dimeeripitoisuus oli TTK-potilailla samaa tasoa kuin verrokeilla, mutta merkittävästi matalampi kuin infarktipotilailla. Tulokset eivät tue teoriaa keskeytyneestä sydäninfarktista TTK:n laukaisijana. Viimeisessä osatyössä vertasimme sydänlihaksen ja sepelvaltimoiden rakenteeseen vaikuttavien entsyymien, matriksin metalloproteinaasi 8:n (MMP-8) ja tämän estäjän (TIMP-1) pitoisuuksia TTK- ja sydäninfarktipotilailla. TIMP-1 pitoisuus pystyi erottamaan TTK:n ja sydäninfarktin toisistaan kliinisessä käytössä olevaa Troponiini T:tä paremmin. Lisäksi havaitsimme, että TTK potilaiden vasemman kammion heikentynyt supistuvuus oli yhteydessä matalaan MMP-8/TIMP-1 suhteeseen. Tulokset vahvistivat aiempia käsityksiä katekoliiniamiinien tärkeästä roolista TTK:n synnyssä. MMP-8 ja TIMP-1 pitoisuuksien käyttöä TTK:n erotusdiagnostiikassa ja vaikeusasteen arvioimisessa on syytä tutkia tarkemmin