Esophageal Adenocarcinoma : Pathogenesis, Prevention, and Prognosis

Abstract

Esophageal adenocarcinoma (EAC) is a cancer with a poor prognosis that has increased in Western countries in the recent decades. Among its predisposing factors are gastroesophageal reflux disease, Barrett´s esophagus (BE), obesity, increasing age, and male gender. To decrease EAC incidence and to improve its prognosis, preventive methods and enhanced knowledge of its pathogenesis are essential. We examined possible EAC prevention by antireflux surgery at the population level, and by laser ablation of BE combined with antireflux surgery. When those 53 patients with EAC developed after antireflux surgery and diagnosed in Finland in 1980-2006 where thoroughly surveyed, we found that endoscopic esophagitis preoperatively, BE, and failure of antireflux surgery were frequent findings. When the EAC patients with previous antireflux surgery (starting from 1987 when antireflux surgery register was established) were compared with those without antireflux surgery by means of standardized incidence ratio, we found that EAC occurred 9.2 times more often after antireflux surgery. To explore if the removal of Barrett’s epithelium with concomitant reflux inhibition achieved by antireflux surgery would yield better results, the effect of laser ablation for BE in 18 patients with antireflux surgery was determined at a 7.9 years’ follow-up: no sign of malignant development was seen, but one-third of the patients had BE. The oxidative stress in both the neosquamous mucosa and in the proximal esophagus remained partly increased. To gain insight into the molecular mechanisms in GERD and EAC, the expression of a disintegrin and metalloproteinases (ADAMs) 9, 10, 12, 17, and 19 was studied in patients with GERD, BE, or EAC, and that of the oncogenes CIP2A and c-MYC was studied in EAC patients. The ADAM expression was increased in the various stages of GERD, although no single ADAM showed a steady progressive increase in the esophagitis – BE – dysplastic BE– EAC – sequence. Particularly, ADAM9 was increased in EAC, and its mRNA was increased also in BE and dysplastic BE. CIP2A and c-MYC, although abundantly expressed in EAC, were not associated with prognosis.Ruokatorven rauhassyöpä, toinen ruokatorven yleisimmistä syöpätyypeistä, on huonoennusteinen syöpä joka on lisääntynyt länsimaissa viime vuosikymmeninä. Sille altistavia tekijöitä ovat mm. gastroesofageaalinen refluksitauti, ns. Barrettin ruokatorvi, lihavuus, ikä ja miessukupuoli. Barrettin ruokatorvessa ruokatorven normaali levyepiteeli on muuntunut lieriöepiteeliksi, joka on osittain suolityyppistä. Ruokatorven rauhassyöpää on yritetty ehkäistä hoitamalla refluksitautia, sekä poistamalla Barrettin epiteeliä jolloin se voi korvautua levyepiteelillä. Tutkimuksessa selvitimme ruokatorven rauhassyövän mahdollista ehkäisyä refluksitaudin leikkaushoidolla, sekä Barrettin epiteelin poistolla laserin avulla. Väestötasolla v. 1987-2006 Suomessa ruokatorven rauhassyöpä oli 9.2 kertaa yleisempi refluksitaudin vuoksi leikatuilla kuin muussa väestössä (ns. standardisoitu insidenssi-suhde). V. 1980-2006 ruokatorven rauhassyöpään sairastuneita, joille oli aiemmin tehty refluksileikkaus, oli 53. Barrettin ruokatorvi, ruokatorvitulehdus ja refluksikirurgian pettäminen olivat heillä yleisiä löydöksiä. Selvitimme pitkäaikaistulokset n. 8 vuoden seurannassa Barrettin ruokatorven laseroinnilla sekä refluksikirurgialla hoidetuista 18:sta ruokatorven ja mahalaukun tähystykseen tavoitetuista potilaista. Heistä kolmasosalta löytyi edelleen Barrettin ruokatorvi, mutta pahanlaatuistumista tai siihen viittaavaa ei havaittu. Ruokatorven limakalvon oksidatiivinen stressi oli kuitenkin edelleen osittain koholla. Ruokatorven rauhassyövän synnyssä ei ole voitu osoittaa tiettyä molekulääristä mekanismia. Sen kehittymistä tai käyttäytymistä luotettavasti ennustavien molekyylien löytyminen toisi kaivattua apua hoito- ja seurantapäätösten tekoon. Selvitimme metalloproteinaasien suurperheeseen kuuluvien ns. ADAM-molekyylien (9, 10, 12, 17, 19) ilmentymistä refluksitaudissa, Barrettin ruokatorvessa ja siihen liittyvässä dysplasiassa (jossa on pahanlaatuistumista ennakoivia solumuutoksia), sekä ruokatorven rauhassyövässä. Erityisesti ADAM9:n ilmentyminen oli lisääntynyt syövässä, ja sen valmistusvaiheen muodon (lähetti-RNA) ilmentyminen oli lisääntynyt myös Barrettin ruokatorvessa ja dysplasiassa. Totesimme myös syöpägeenien CIP2A ja c-MYC ilmentyvän ruokatorven rauhassyövässä hyvin usein, mutta syövän ennusteeseen niillä ei ollut vaikutusta