Presence of hepatitis E virus (HEV) and markers for HEV infection in production swine, human patients with unexplained hepatitis, and veterinarians in Finland

Abstract

Hepatitis E virus (HEV) infections are common in both humans and animals. HEV genotypes 1 and 2 (HEV-1 and HEV-2) only infect humans and are endemic to Asia, Africa, and Central America, where they cause large, usually waterborne hepatitis epidemics. HEV-3 and HEV-4 are zoonotic and in addition to humans, they also infect animals. Especially HEV-3 is common in swine globally. The porcine infection is usually asymptomatic. In humans, HEV-3 and HEV-4 infections are often asymptomatic or only cause mild symptoms, but they can also cause chronic hepatitis that can lead to liver fibrosis and cirrhosis and even death in immunocompromised patients. The aims of this work were to investigate occurrence of HEV and antibodies against HEV in human patients with unexplained acute hepatitis, in veterinarians, and in production pigs in Finland. Antibodies against HEV were present in 27.6% of human patients diagnosed with acute non-A C hepatitis and as a marker for acute hepatitis E infection, anti-HEV IgM antibodies in 11.3% of the patients. All HEV isolates obtained from the patients belonged to HEV-1. Most of the patients with acute infections had recently visited HEV-1 endemic areas in Asia, Africa, or Mexico, indicating that their infections were obtained during travels. However, the possibility of infections acquired in Finland could not be excluded, since no traveling data were available for several HEV-positive patients. Of all production pigs of different ages investigated, 15.5% were positive for HEV RNA and 86.3% for antibodies against HEV. Longitudinal follow-up studies on pigs revealed that the pigs were infected with HEV at the age of 2 3 months, when the prevalence of HEV RNA-positive pigs was at its peak, 34.6%. Thereafter, the prevalence of HEV RNA-positive pigs declined to 21.1% at 3 4 months of age and to 2.9% in slaughter-aged pigs. High HEV antibody seroprevalences of over 80% were detected in all age groups tested, from weaner-aged pigs to sows. All HEVs from pigs were of HEV-3, subtype e. Genetically separate clusters of HEV isolates were obtained from different swine farms, suggesting that genetic variations in viruses from different locations occur. In addition, two different isolates were obtained from the same farm, and also HEV-negative swine farms were seen. The pigs were commonly shedding HEV at the time they were transferred from farrowing farms to fattening farms, creating a possible risk of zoonotic infection for pig handlers. When pigs from HEV-negative and HEV-positive farms arrive at the same fattening farm, infection at a later age during the fattening stage must also be considered possible, which constitutes a risk for HEV entering the food chain in pork at the time of slaughter. With apparent anti-HEV antibody prevalence of 10.2%, Finnish veterinarians commonly have antibodies against HEV. HEV seropositivity was unexpectedly associated with working as a small animal practitioner and negatively associated with having contacts with swine. However, contradictory to swine contacts, the seroprevalence appeared to be higher in those who had had needle stick by a needle that had previously been injected into a pig than in those who had not, suggesting that contact with blood or tissue fluid from swine might be a risk factor for HEV infection in veterinarians. In addition, those small animal practitioners who had traveled outside Europe during the previous five years appeared to be more often seropositive than those who had not, suggesting that some infections might have been travel-related. Although pigs seem to play a role in the hepatitis E infections of veterinarians, there are possibly multiple factors involved, including also other reservoirs of HEV than pigs. Hepatitis E virus must be considered a possible cause of acute hepatitis in humans in Finland, especially in patients who have returned from areas endemic to HEV-1 and HEV-2. Although no cases of possibly zoonotic HEV-3 infections acquired in Finland were detected in humans in this study, their possibility should not be overlooked since HEV is widespread in production pigs in Finland and routes for zoonotic infection exist.Hepatiitti E -virus (HEV) -tartunnat ovat yleisiä sekä ihmisillä että eläimillä. HEV-genotyypit 1 ja 2 (HEV-1 ja HEV-2) tarttuvat ainoastaan ihmisiin ja ne aiheuttavat suuria, yleensä vesivälitteisiä maksatulehdus- eli hepatiittiepidemioita Aasiassa, Afrikassa ja Väli-Amerikassa, missä ne esiintyvät kotoperäisinä. Genotyypit 3 ja 4 (HEV-3 ja HEV-4) tarttuvat myös eläimiin ja ne ovat zoonoottisia taudinaiheuttajia. Erityisesti HEV-3 on yleinen sioissa ympäri maailman. Sikojen HEV-tartunta on yleensä oireeton. Ihmisillä HEV-tartunta on usein oireeton tai lieväoireinen, mutta se voi myös johtaa krooniseen maksatulehdukseen, vakavaan maksan vajaatoimintaan ja jopa kuolemaan etenkin immuniteetiltaan vajavaisilla henkilöillä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin HEV:n ja sitä vastaan muodostuneiden vasta-aineiden esiintymistä Suomessa ihmispotilailla, joilla oli todettu akuutti, aiheuttajansa osalta tunnistamaton hepatiitti, eläinlääkäreillä, sekä tuotantosioilla. Tutkimuksessa todettiin HEV:n vasta-aineita 27,6% ja akuutin HEV-tartunnan merkkinä HEV:n IgM -vasta-aineita 11,3% ihmispotilaista, joilla oli todettu akuutti, tunnistamaton hepatiitti. Kaikki potilaista todetut virukset olivat perimältään genotyyppiä HEV-1. Suurin osa potilaista, joilla todettiin akuutti HEV-infektio, oli matkustanut lähiaikoina HEV-1:n kotoperäisillä alueilla Aasiassa, Afrikassa tai Meksikossa, mikä viittasi siihen, että he olivat saaneet tartunnan näillä alueilla. Suomessa saatujen tartuntojen mahdollisuutta ei kuitenkaan voitu poissulkea, sillä tietoja useiden HEV-positiivisten potilaiden matkustushistoriasta ei ollut saatavilla. Kaikista tutkituista eri-ikäisistä sioista yhteensä 15,5% oli hepatiitti E -viruspositiivisia ja 86,3% todettiin HEV:n vasta-aineita. Seurattaessa sikoja niiden kasvatuksen aikana niiden todettiin saavan HEV-tartunnan 2 3 kuukauden ikäisinä, jolloin 34,6% tutkituista sioista oli viruspositiivisia. Sen jälkeen viruspositiivisten sikojen määrä laski 21,1%:iin 3 4 kuukauden ikäisissä ja 2,9%:iin teurasikäisissä. Kaikissa tutkituissa ikäryhmissä pikkuporsaista emakoihin yli 80% sioista todettiin HEV:n vasta-aineita. Sikojen virusten perimän tutkimukset osoittivat niiden kaikkien olevan genotyyppiä HEV-3, alatyyppiä e. Eri sikaloiden HEV-kannat muodostivat toisistaan geneettisesti eroavia ryhmiä, viitaten siihen että eri sikaloissa esiintyi toisistaan eroavia viruskantoja. Lisäksi yhdestä sikalasta löytyi kaksi eri viruskantaa, ja myös HEV-negatiivisia sikaloita löydettiin. Porsitussikalasta lihasikalaan siirron aikaan porsaat erittivät yleisesti HEV:ta ulosteisiinsa, ollen mahdollinen zoonoottisen tartunnan riski niitä käsitteleville ihmisille. Jos lihasikalaan saapuu porsitussikaloista sekä virusta erittäviä porsaita että porsaita, jotka eivät ole aiemmin kohdanneet virusta, on mahdollista, että osa porsaista saa tartunnan myöhäisemmässä iässä, jolloin HEV:n pääsy ruokaketjuun teurastusvaiheessa sianlihan mukana on mahdollista. Suomalaisilla eläinlääkäreillä havaittiin yleisesti HEV:n vasta-aineita: 10,2% tutkituista eläinlääkäreistä oli vasta-ainepositiivisia. HEV -vasta-ainepositiivisuuden todettiin yllättäen olevan yhteydessä pieneläinlääkärinä toimimiseen ja negatiivisesti yhteydessä sikakontakteihin. Tähän nähden ristiriitaisesti kuitenkin niillä eläinlääkäreillä, jotka olivat pistäneet itseään injektioneulalla jolla oli ensin pistetty sikaa, vaikutti esiintyvän useammin HEV:n vasta-aineita kuin niillä, jotka eivät olleet pistäneet itseään neulalla jolla oli pistetty sikaa. Kontakti sikojen vereen tai kudosnesteeseen vaikuttaa siten mahdollisesti olevan HEV-tartunnan riskitekijä eläinlääkäreillä. Lisäksi ne pieneläinlääkärit, jotka olivat matkustaneet Euroopan ulkopuolella viiden tutkimusta edeltäneen vuoden aikana, vaikuttivat olevan useammin HEV -vasta-ainepositiivia kuin ne pieneläinlääkärit, jotka eivät olleet matkustaneet Euroopan ulkopuolella, viitaten siihen, että osa tartunnoista saattoi olla matkoilla saatuja. Siat vaikuttavat olevan yksi eläinlääkäreiden HEV-tartuntoihin liittyvä tekijä, mutta todennäköisesti tekijöitä on muitakin, mukaan lukien myös muut HEV:n reservuaarit kuin siat. Hepatiitti E -virus on mahdollinen ihmisten akuutin hepatiitin aiheuttaja Suomessa, etenkin potilailla, jotka ovat palanneet HEV-1:n ja HEV-2:n kotoperäisiltä alueilta. Vaikka tutkimuksessa ei todettu yhtään Suomessa saatua, mahdollisesti zoonoottista HEV-3:n aiheuttamaa tartuntaa ihmisellä, niiden mahdollisuus on otettava huomioon, koska virus on yleinen suomalaisilla tuotantosioilla, ja zoonoottisen tartunnan reittejä on olemassa