Ferrocenil-származékok, heterovegyületek, poli-, illetve makrociklusos és glükozid-származékaik szintézise, szerkezete, sztereokémiai, molekuladinamikai és szisztematikus spektroszkópiai vizsgálata = Synthesis, structure, molecular dynamic, stereochemical and systematic spectroscopic study of ferrocenyl derivatives, heterocycles and their poly- and macrocyclic derivatives and glycosides.

Több száz új, várhatóan biológiailag aktív ferrocén (Fc) származékot és heterociklusos vegyületet állítottunk elő. Szerkezetüket komplex nagyműszeres vizsgálatokkal (IR, 1H-, 13C-, 15N NMR, DNOE NMR, MS, X-ray) derítettük fel, a reakciómechanizmust esetenként DFT számításokkal támasztottuk alá. Formil- ill. 1,1'-diformil-ferrocént 1,3-dioxovegyületekkel és karbamiddal reagáltatva (Biginelli reakció) új mono- és diszubsztituált Fc-tartalmú dihidropirimidin és hexahidrokinazolon származékokat állítottunk elő. Acil-Fc-tioszemikarbazonok, tiokarbonohidrazidok és S-metilszármazékaik reakciói dimetil-acetiléndikarboxiláttal új, egy- vagy két Fc csoportot tartalmazó, polifunkcionalizált öt- és hattagú vegyületek sorozatához vezettek. Fenotiazinil- ill. Fc csoporttal dezaktivált iminek és dihidropirán cikloaddíciós reakciójából piráno[3,2-c]kinolinokat izoláltunk. Optikailag aktív formil-Fc-karbonsavat, majd ebből planárisan királis ferrocenopiridazinonokat állítottunk elő. Új pirazolodiazocinokat és diazinonokat szintetizáltunk, vizsgáltuk ezek konformációs kiralitását és gyűrűinverzióját. Fc-pirazolok és egy- ill. két glükopiranóz egységet tartalmazó új Fc-szubsztituált aril-propenonok sorozatát állítottuk elő. Mono- és diacetil-Fc oximok glikozilezési és glikoziltiokarbamoilezési reakcióit vizsgáltuk. A biológiai hatás vizsgálata együttműködésben történik. Kooperációs partnereink (SZTE-Gyulai Kórház) által előállított számos heterociklus szerkezetét derítettük fel. | We prepared many novel ferrocene (Fc) derivatives and heterocycles with potential biological activity. Structures were elucidated by complex high-performance instrumental methods (IR, 1H-, 13C-, 15N NMR, DNOE NMR, MS, X-ray), reaction mechanisms were supported by DFT calculations. Formyl-Fc or 1,1'-bis-formyl-Fc was reacted with 1,3-dioxo-compounds and urea (Biginelli reaction) to give novel dihydropyrimidines and hexahydroquinazolones with mono- and disubstituted Fc-units. Reaction of acyl-Fc-thiosemicarbazones, thiocarbonohydrazides and their S-methyl derivatives with dimethyl acetylenedicarboxylate led to novel polyfunctionalized series of varied five- and six-membered compounds containing Fc-moiety. Cycloaddition reaction of imines (deactivated by phenothiazinyl- or Fc group) with dihydropyrane gave pyrano[3,2-c]quinolines. From optically active formyl-Fc-carboxylic acid novel ferrocenopyridazinones with planar chirality were prepared. Novel pyrazolodiazocinones and diazinones were synthesized and their conformational chirality and ring inversion were investigated. Fc-pyrazoles and series of novel Fc-substituted aryl-propenones, containing one- or two glucopyranose units, were prepared. Glycosylation and glycosylthiocarbamoylation reactions of mono- and-diacetyl-Fc-oximes were investigated. Screening of biological effectiveness is made in collaboration. We elucidated the structure of many heterocycles prepared by our cooperation partners (SZTE-Hospital of Gyula)

Ferrocén-szubsztituált heterociklusok és származékaik szintézise, szerkezetigazolása és komplex spektroszkópiai vizsgálata = Synthesis, structure determination and complex spectroscopic study of ferrocene-substituted heterocycles and their derivatives

Új, mono- és poliheterociklusokkal egyszeresen és többszörösen szubsztituált ferrocénszármazékokat állítottunk elő. Szerkezetüket komplex nagyműszeres vizsgálatokkal (IR, MS, röntgendiffrakció, multinukleáris NMR) derítettük fel. Etil-azido-ferrocenilakrilátból és iminofoszforánjából új ferrocéntartalmú 1,2,3-triazolt, aminobutadiént, oxazolont és imidazolont szintetizáltunk. Acetilferrocénből és 1,1’-diacetilferrocénből 1-[piridazin-3(2H)-on-6-il]ferrocént és 1,1’-bisz[piridazin-3(2H)-on-6-il]ferrocént, ebből fázistranszfer dialkilezéssel és diallilszármazékának metatézisével új ferrocenofánokat állítottunk elő. Biológiai vizsgálatok céljaira, ferrocént és aromás/heteroaromás gyűrűt tartalmazó kalkonok, ezekből pirazolin/pirazol-, szteroid-, glikozid- és oligopeptid származékok készültek. 1,1’-Diacilferrocénekből hidrazinnal diaza-butadién láncokat és két ferrocént tartalmazó makro-ciklusokat, esetenként ezek mono- és dipalladol komplexeit szintetizáltuk. A formil- és acetilferrocén tioszemikarbazonjából ferrocénszubsztituált 1,3-tiazinonokat, tiazolokat, tiazolonokat, pirimidonokat és imidazolonokat izoláltunk. Előállítottuk 1,1’-diacilferrocének aril- és heteroaril-szubsztituált mono- és dihidrazonjait és tanulmányoztuk reakciókészségüket 1,3-dipoláris cikloaddíciókban. A kísérleti munka során tapasztalt szerkezet-reaktivitás összefüggéseket és molekuladinamikai tulajdonságokat DFT számításokkal értelmeztük. | We prepared novel ferrocenes (Fc) substituted by mono- and polyheterocycles. Their structure was elucidated by complex high-performance instrumental methods (IR, MS, X-ray, multinuclear NMR). By multistep reactions, ethyl-azido-Fc-acrylate and its iminophosphorane were transformed into novel Fc-containing 1,2,3-triazole, aminobutadiene, oxazolone and imidazolone derivatives. Starting from 1-acetyl- and 1,1’-diacetyl-Fc we synthesized 1-[pyridazin-3(2H)-one-6-yl]ferrocene and 1,1’-bis[pyridazin-3(2H)-one-6-yl]ferrocene, phase-transfer alkylation and metathesis of diallyl derivative of the latter afforded new ferrocenophanes. On purpose to biological investigations numerous chalcones with ferrocene and aryl/hetaryl motifs and their novel pyrazoline/pyrazole-, steroide-, glycoside- or oligopeptide derivatives were prepared. Reactions of 1,1’-diacylferrocenes with hydrazine resulted in macrocycles containing diazabutadiene chains and two ferrocene units, occasionally their mono- and dipalladol complexes were synthesized. Thiosemicarbazones, obtained from formyl- and acetylferrocene, were converted into Fc-substituted 1,3-thiazinones, thiazoles, thiazolones, pyrimidones and imidazolones. We prepared aryl/hetaryl-substituted mono- and dihydrazones of some 1,1’-diacylferrocenes and studied their reactivity in 1,3-dipolar cycloadditions. The experimentally observed structure-reactivity relationship and molecular dynamics were interpreted by DFT calculations

Origin of problems related to Staudinger reduction in carbopeptoid syntheses

Abstract We report the solid phase synthesis of –GG-X-GG– type α/β-carbopeptoids incorporating RibAFU(ip) (1a, tX) or XylAFU(ip) (2a, cX) sugar amino acids. Though coupling efficacy is moderate, both the lengthier synthetic route using Fmoc derivative (e.g., Fmoc-RibAFU(ip)-OH) and the azido derivative (e.g., N3-RibAFU(ip)-OH) via Staudinger reaction with nBu3P can be successfully applied. Both X-ray diffraction, 1H- and 31P-NMR, and theoretical (QM) data support and explain why the application of Ph3P as Staudinger reagent is “ineffective” in the case of a cis stereoisomer, if cX is attached to the preceding residue with a peptide (–CONH–) bond. The failure of the polypeptide chain elongation with N3-cX originates from the “coincidence” of a steric crowdedness and an electronic effect disabling the mandatory nucleophilic attack during the hydrolysis of a quasi penta-coordinated triphenylphosphinimine. Nevertheless, the synthesis of the above α/β-chimera peptides as completed now by a new pathway via 1,2-O-isopropylidene-3-azido-3-deoxy-ribo- and -xylo-furanuronic acid (H-RibAFU(ip)-OH 1a and H-XylAFU(ip)-OH 2a) coupled with N-protected α-amino acids on solid phase could serve as useful examples and starting points of further synthetic efforts

Potenciálisan biológiailag aktív fémorganikus vegyületek - ferrocészubsztituált heterociklusok - és peptid-konjugátumaik szintézise, szerkezet-felderítése és komplex nagyműszeres (NMR, IR, UP, Mössbauer spektroszkópiai és Röntgen-diffrakciós) vizsgálata = Synthesis, structure determination and complex instrumental (NMR, IR, UP, Mössbauer spectroscopic and x-ray diffraction) study on organometallic compounds - ferrocenyl-substituted heterocycles - and their peptide derivatives with expected biological

Tanulmányoztuk a ferrocén-szubsztiutució hatását heterociklusok képződésére. Hatástani vizsgálatokhoz változatos szerkezetű fc-származékok előállítására törekedtünk. Előállítottunk (het)aril-fc kalkonokat, s pirazol/in-származékaikat. Etilazido-fc-akrilátból foszforilideken át többféle hetaril-vegyületet nyertünk. Piridazinonil-fc-t és bisz-analógját előállítva, fázistranszfer diallilezést követő metatézissel ferrocenofánokhoz jutottunk. Hidrazinnal két fc-hidas makrociklusokat nyertünk, tanulmányoztuk konformációjukat, s elkészítettük Pd-komplexeiket. Acilferrocének tio/metiltio-szemikarbazonjaiból DMAD-val változatos heterociklusokat kaptunk. Vizsgáltuk diacil-fc-hidrazonok cikloaddícióit. A reaktivitásbeli eltéréseket és NMR-úton igazolt molekuladinamikát számításokkal értelmeztük. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiával (IR, NMR, MS) és röntgendiffrakcióval tisztáztuk. Az új fc-származék in vitro tumorgátló hatását vizsgáltuk humán leukémia sejteken, a leghatékonyabb vegyületek hatását rezisztens sejteken is és hasonlóan jó növekedésgátlást észleltünk. Oligoarginin komponensekkel előállítottuk a fc-karbonsav és a fc-akrilsav új peptid-konjugátumait és meghatároztuk a sejtnövekedés-gátló hatást HL-60 sejtvonalon. Előállítottunk fc-(glioxil)-aminosav- és -szteroid-kalkon-konjugátumokat Pd-katalizált karbonilezéssel. Módszert dolgoztunk ki heterodiszubsztituált ferrocének 1,1'-dijód-ferrocénből kiinduló homogén katalitikus szintézisére. | The effect of ferrocene (fc) substituent on the formation of heterocycles was studied. For screening we produced a variety of fc compounds. We prepared (het)aryl-fc chalcones and their pyrazol/(in)e derivatives. From ethyl-azido-fc-acrylate some aryl-heterocycles were obtained. We prepared pyridazinonyl-fc and its bis analogue, from which via phase transfer diallylation and metathesis we obtained different ferrocenophanes. The reactions with hydrazine gave macrocycles with two fc bridges. The molecular dynamics was studied and Pd-complexes were prepared. The reactions of DMAD with tio/methylthiosemicarbazones of acyl-fc's yielded new heterorings. We studied the hydrazones and their cycloadditions. The structure-reactivity relationships and the molecular dynamics revealed by NMR were interpreted by calculations. The structures of the novel compounds were cleared by spectroscopy (IR,NMR, MS) and x-ray analysis. The in vitro antitumor activity of novel fc-derivatives were investigated on human leukemia cells. The most effective ones were also studied on resistant cells and gave good results. Using oligoarginin components, peptide conjugates of fc-carboxylic and -acrylic acid were obtained, and their antiproliferative effect was determined on HL-60 cells. Fc-(glyoxyl) amino acid- and steroid-chalcone-conjugates were synthesised by Pd-catalysed carbonylation. We elaborated a homogeneous catalytic route towards heterodisubstituted fc's from 1,1'-diiodo-fc