Potenciálisan biológiailag aktív fémorganikus vegyületek - ferrocészubsztituált heterociklusok - és peptid-konjugátumaik szintézise, szerkezet-felderítése és komplex nagyműszeres (NMR, IR, UP, Mössbauer spektroszkópiai és Röntgen-diffrakciós) vizsgálata = Synthesis, structure determination and complex instrumental (NMR, IR, UP, Mössbauer spectroscopic and x-ray diffraction) study on organometallic compounds - ferrocenyl-substituted heterocycles - and their peptide derivatives with expected biological

Abstract

Tanulmányoztuk a ferrocén-szubsztiutució hatását heterociklusok képződésére. Hatástani vizsgálatokhoz változatos szerkezetű fc-származékok előállítására törekedtünk. Előállítottunk (het)aril-fc kalkonokat, s pirazol/in-származékaikat. Etilazido-fc-akrilátból foszforilideken át többféle hetaril-vegyületet nyertünk. Piridazinonil-fc-t és bisz-analógját előállítva, fázistranszfer diallilezést követő metatézissel ferrocenofánokhoz jutottunk. Hidrazinnal két fc-hidas makrociklusokat nyertünk, tanulmányoztuk konformációjukat, s elkészítettük Pd-komplexeiket. Acilferrocének tio/metiltio-szemikarbazonjaiból DMAD-val változatos heterociklusokat kaptunk. Vizsgáltuk diacil-fc-hidrazonok cikloaddícióit. A reaktivitásbeli eltéréseket és NMR-úton igazolt molekuladinamikát számításokkal értelmeztük. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiával (IR, NMR, MS) és röntgendiffrakcióval tisztáztuk. Az új fc-származék in vitro tumorgátló hatását vizsgáltuk humán leukémia sejteken, a leghatékonyabb vegyületek hatását rezisztens sejteken is és hasonlóan jó növekedésgátlást észleltünk. Oligoarginin komponensekkel előállítottuk a fc-karbonsav és a fc-akrilsav új peptid-konjugátumait és meghatároztuk a sejtnövekedés-gátló hatást HL-60 sejtvonalon. Előállítottunk fc-(glioxil)-aminosav- és -szteroid-kalkon-konjugátumokat Pd-katalizált karbonilezéssel. Módszert dolgoztunk ki heterodiszubsztituált ferrocének 1,1'-dijód-ferrocénből kiinduló homogén katalitikus szintézisére. | The effect of ferrocene (fc) substituent on the formation of heterocycles was studied. For screening we produced a variety of fc compounds. We prepared (het)aryl-fc chalcones and their pyrazol/(in)e derivatives. From ethyl-azido-fc-acrylate some aryl-heterocycles were obtained. We prepared pyridazinonyl-fc and its bis analogue, from which via phase transfer diallylation and metathesis we obtained different ferrocenophanes. The reactions with hydrazine gave macrocycles with two fc bridges. The molecular dynamics was studied and Pd-complexes were prepared. The reactions of DMAD with tio/methylthiosemicarbazones of acyl-fc's yielded new heterorings. We studied the hydrazones and their cycloadditions. The structure-reactivity relationships and the molecular dynamics revealed by NMR were interpreted by calculations. The structures of the novel compounds were cleared by spectroscopy (IR,NMR, MS) and x-ray analysis. The in vitro antitumor activity of novel fc-derivatives were investigated on human leukemia cells. The most effective ones were also studied on resistant cells and gave good results. Using oligoarginin components, peptide conjugates of fc-carboxylic and -acrylic acid were obtained, and their antiproliferative effect was determined on HL-60 cells. Fc-(glyoxyl) amino acid- and steroid-chalcone-conjugates were synthesised by Pd-catalysed carbonylation. We elaborated a homogeneous catalytic route towards heterodisubstituted fc's from 1,1'-diiodo-fc