Nanoemulsões como sistemas de liberação parenteral de fármacos

Lipid nanoemulsions have recently been proposed as parenteral delivery systems for poorly-soluble drugs. These systems consist of nanoscale oil/water dispersions stabilized by an appropriate surfactant system in which the drug is incorporated into the oil core and/or adsorbed at the interface. This article reviews technological aspects of such nanosystems, including their composition, preparation methods, and physicochemical properties. From this review, it was possible to identify five groups of nanoemulsions based on their composition. Biopharmaceutical aspects of formulations containing some commercially available drugs (diazepam, propofol, dexamethasone, etomidate, flurbiprofen and prostaglandin E1) were then discussed

Nanoemulsões para administração parenteral de fármacos

Nanoemulsões são sistemas nanométricos em que gotículas de óleo estão dispersas em uma fase contínua aquosa. A maior aplicação destes sistemas encontra-se na possibilidade de administrar substâncias de reduzida hidrossolubilidade intravenosamente, além de apresentarem a possibilidade, através de ligantes específicos, de direcionar os compostos veiculados a locais de interesse. Assim, foi realizada uma revisão na literatura, em busca de fármacos incorporados em nanoemulsões, de uso parenteral, e que estão presentes no mercado ou são potenciais candidatos. Dentre os resultados mais relevantes, encontram-se: a) a aclacinomicina A, que está veiculada em nanoemulsões contendo PEG-folato, aumentando o efeito citotóxico através do direcionamento a células tumorais; b) a anfotericina B, que por estar incorporada nessas gotículas, permanece no estado monomérico; c) a camptotecina e seus pró-fármacos, com elevada retenção nesses sistemas e protegidos da degradação enzimática; d) a carbamazepina, que alcançou maior permeabilidade através da barreira hematoencefálica; e) a claritromicina, que apresentou uma redução na incidência da dor no local de administração, quando incorporada nas nanoemulsões; f) a dexametasona, que foi detectada em elevadas concentrações no tecido inflamado; g) a morfina, que demonstrou prolongada atividade antinoceptiva; h) o paclitaxel, que somou a vantagem da formulação à associação com outras substâncias no interior das gotículas, aumentando o efeito citotóxico; i) o propofol, que com um núcleo oleoso diferente da formulação disponível no mercado, apresentou maior aceitabilidade pelos pacientes; j) e enfim a prostaglandina E1, que reduziu sua dose efetiva em cerca de dez vezes com a incorporação em nanoemulsões. No seu conjunto esta revisão evidencia o interesse da incorporação de moléculas de reduzida hidrossolubilidade em nanoemulsões

Nanoemulsões para administração parenteral de fármacos

Nanoemulsões são sistemas nanométricos em que gotículas de óleo estão dispersas em uma fase contínua aquosa. A maior aplicação destes sistemas encontra-se na possibilidade de administrar substâncias de reduzida hidrossolubilidade intravenosamente, além de apresentarem a possibilidade, através de ligantes específicos, de direcionar os compostos veiculados a locais de interesse. Assim, foi realizada uma revisão na literatura, em busca de fármacos incorporados em nanoemulsões, de uso parenteral, e que estão presentes no mercado ou são potenciais candidatos. Dentre os resultados mais relevantes, encontram-se: a) a aclacinomicina A, que está veiculada em nanoemulsões contendo PEG-folato, aumentando o efeito citotóxico através do direcionamento a células tumorais; b) a anfotericina B, que por estar incorporada nessas gotículas, permanece no estado monomérico; c) a camptotecina e seus pró-fármacos, com elevada retenção nesses sistemas e protegidos da degradação enzimática; d) a carbamazepina, que alcançou maior permeabilidade através da barreira hematoencefálica; e) a claritromicina, que apresentou uma redução na incidência da dor no local de administração, quando incorporada nas nanoemulsões; f) a dexametasona, que foi detectada em elevadas concentrações no tecido inflamado; g) a morfina, que demonstrou prolongada atividade antinoceptiva; h) o paclitaxel, que somou a vantagem da formulação à associação com outras substâncias no interior das gotículas, aumentando o efeito citotóxico; i) o propofol, que com um núcleo oleoso diferente da formulação disponível no mercado, apresentou maior aceitabilidade pelos pacientes; j) e enfim a prostaglandina E1, que reduziu sua dose efetiva em cerca de dez vezes com a incorporação em nanoemulsões. No seu conjunto esta revisão evidencia o interesse da incorporação de moléculas de reduzida hidrossolubilidade em nanoemulsões

Desenvolvimento de nanoemulsões catiônicas contendo atovaquona : estudos de formulação, de liberação e de atividade in vitro

A malária é um problema de saúde mundial. Esta doença é causada pela infecção dos eritrócitos com o protozoário do gênero Plasmodium. A atovaquona (ATQ) é um análogo estrutural da coenzima Q, usado como monoterapia ou em combinação com proguanil no tratamento da malária. A incorporação de fármacos de reduzida hidrossolubilidade, como a ATQ, em veículos tradicionais, é frequentemente limitada devido a razões de solubilidade. Neste contexto, nanoemulsões oferecem uma alternativa promissora devido a sua efetividade na solubilização de fármacos, aumentando a eficácia, e reduzindo os efeitos adversos. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver nanoemulsões catiônicas contendo ATQ para administração intravenosa. Nanoemulsões compostas de ATQ, triglicerídeos de cadeia média, lecitina de gema de ovo, 1,2-dioleoil-3-trimetil amônio propano (DOTAP), glicerol, polissorbato 80 e água foram obtidas pelo método de emulsificação espontânea. Este método levou à obtenção de nanoemulsões monodispersas com um diâmetro médio de aproximadamente 200 nm, como confirmado pela microscopia eletrônica de transmissão. O potencial das nanoemulsões foi positivo (> 30 mV em pH 5). Um método isocrático de cromatografia líquida de fase reversa foi validado para quantificar ATQ. O método foi específico, linear, preciso e exato para a quantificação de ATQ. O teor de fármaco para todas as formulações foi próximo a 95%. A ATQ liberada a partir das nanoemulsões foi avaliada em dois meios diferentes (RPMI-1640 + 0,5% albumina ou PBS + 0,5% polissorbato 80) após a separação de ATQ livre através das membranas de ultrafiltração (poro de 0,1m). Independente do meio utilizado, ATQ foi progressivamente liberada a partir das formulações em função do fator de diluição e permaneceu constante em função do tempo. A maior liberação de ATQ foi observada para nanoemulsões contendo polissorbato 80 e no meio contendo este tensoativo não iônico em condições sink. O diâmetro das nanoemulsões permaneceu inalterado nas condições de liberação para nanoemsulões contendo polissorbato 80 enquanto uma inversão do - potencial de valores positivos para negativos foi detectado. Tais formulações mostraram uma inibição do crescimento do parasita in vitro frente a cepas de P. falciparum resistentes à ATQ.Malaria is a global public health problem. This disease is caused by infection of red blood cells with protozoan parasites of the genus Plasmodium. Atovaquone (ATQ) is a structural analogue of coenzyme Q used as monotherapy or in combination with proguanil in malaria treatment. The incorporation of poorly-water soluble drugs such as ATQ in well-accepted vehicles is frequently limited due to solubility reasons. In this context, nanoemulsions offer an appealing alternative due to their effectiveness in drug solubilization, improved efficacy, and reduced side effects. The main purpose of this study was to develop cationic nanoemulsions containing ATQ for intravenous administration. Nanoemulsions composed of ATQ, medium chain triglycerides, egg lecithin, dioleoyl trimethylammonium propane (DOTAP), glycerol, polysorbate 80 and water were obtained by means of spontaneous emulsification. This procedure led to obtaining monodisperse nanoemulsions with mean droplet size of approximately 200 nm, as attested by transmission electron microscopy. - potential of nanoemulsions was positive (> 30mV at pH 5). An isocratic reversed – phase liquid chromatography method was validated for ATQ quantification. The method was specific, linear, precise, and accurate for ATQ quantification. The drug content in all formulations was close 95%. The ATQ release from nanoemulsions was evaluated in two different media (RPMI-1640 + 0.5% albumin or PBS + 0.5% polysorbate 80) after separation of free ATQ on ultrafiltration membranes (cut off 0.1μm). Whatever the media used, ATQ was progressively released from formulations upon the dilution ratio and remained constant over time. A higher release of ATQ was observed for nanoemulsions containing polysorbate 80 and in the media containing this non-ionic surfactant in sink conditions. The droplet size of nanoemulsions remained unchanged in the release conditions for nanoemulsions containing polysorbate 80 whereas an inversion of the -potential from positive to negative values was detected. Such formulations showed in vitro an inhibition of parasite growth against an ATQ-resistant P. falciparum strain

Desenvolvimento de nanoemulsões catiônicas contendo atovaquona : estudos de formulação, de liberação e de atividade in vitro

A malária é um problema de saúde mundial. Esta doença é causada pela infecção dos eritrócitos com o protozoário do gênero Plasmodium. A atovaquona (ATQ) é um análogo estrutural da coenzima Q, usado como monoterapia ou em combinação com proguanil no tratamento da malária. A incorporação de fármacos de reduzida hidrossolubilidade, como a ATQ, em veículos tradicionais, é frequentemente limitada devido a razões de solubilidade. Neste contexto, nanoemulsões oferecem uma alternativa promissora devido a sua efetividade na solubilização de fármacos, aumentando a eficácia, e reduzindo os efeitos adversos. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver nanoemulsões catiônicas contendo ATQ para administração intravenosa. Nanoemulsões compostas de ATQ, triglicerídeos de cadeia média, lecitina de gema de ovo, 1,2-dioleoil-3-trimetil amônio propano (DOTAP), glicerol, polissorbato 80 e água foram obtidas pelo método de emulsificação espontânea. Este método levou à obtenção de nanoemulsões monodispersas com um diâmetro médio de aproximadamente 200 nm, como confirmado pela microscopia eletrônica de transmissão. O potencial das nanoemulsões foi positivo (> 30 mV em pH 5). Um método isocrático de cromatografia líquida de fase reversa foi validado para quantificar ATQ. O método foi específico, linear, preciso e exato para a quantificação de ATQ. O teor de fármaco para todas as formulações foi próximo a 95%. A ATQ liberada a partir das nanoemulsões foi avaliada em dois meios diferentes (RPMI-1640 + 0,5% albumina ou PBS + 0,5% polissorbato 80) após a separação de ATQ livre através das membranas de ultrafiltração (poro de 0,1m). Independente do meio utilizado, ATQ foi progressivamente liberada a partir das formulações em função do fator de diluição e permaneceu constante em função do tempo. A maior liberação de ATQ foi observada para nanoemulsões contendo polissorbato 80 e no meio contendo este tensoativo não iônico em condições sink. O diâmetro das nanoemulsões permaneceu inalterado nas condições de liberação para nanoemsulões contendo polissorbato 80 enquanto uma inversão do - potencial de valores positivos para negativos foi detectado. Tais formulações mostraram uma inibição do crescimento do parasita in vitro frente a cepas de P. falciparum resistentes à ATQ.Malaria is a global public health problem. This disease is caused by infection of red blood cells with protozoan parasites of the genus Plasmodium. Atovaquone (ATQ) is a structural analogue of coenzyme Q used as monotherapy or in combination with proguanil in malaria treatment. The incorporation of poorly-water soluble drugs such as ATQ in well-accepted vehicles is frequently limited due to solubility reasons. In this context, nanoemulsions offer an appealing alternative due to their effectiveness in drug solubilization, improved efficacy, and reduced side effects. The main purpose of this study was to develop cationic nanoemulsions containing ATQ for intravenous administration. Nanoemulsions composed of ATQ, medium chain triglycerides, egg lecithin, dioleoyl trimethylammonium propane (DOTAP), glycerol, polysorbate 80 and water were obtained by means of spontaneous emulsification. This procedure led to obtaining monodisperse nanoemulsions with mean droplet size of approximately 200 nm, as attested by transmission electron microscopy. - potential of nanoemulsions was positive (> 30mV at pH 5). An isocratic reversed – phase liquid chromatography method was validated for ATQ quantification. The method was specific, linear, precise, and accurate for ATQ quantification. The drug content in all formulations was close 95%. The ATQ release from nanoemulsions was evaluated in two different media (RPMI-1640 + 0.5% albumin or PBS + 0.5% polysorbate 80) after separation of free ATQ on ultrafiltration membranes (cut off 0.1μm). Whatever the media used, ATQ was progressively released from formulations upon the dilution ratio and remained constant over time. A higher release of ATQ was observed for nanoemulsions containing polysorbate 80 and in the media containing this non-ionic surfactant in sink conditions. The droplet size of nanoemulsions remained unchanged in the release conditions for nanoemulsions containing polysorbate 80 whereas an inversion of the -potential from positive to negative values was detected. Such formulations showed in vitro an inhibition of parasite growth against an ATQ-resistant P. falciparum strain

Nanoemulsions as parenteral drug delivery systems

Lipid nanoemulsions have recently been proposed as parenteral delivery systems for poorly-soluble drugs. These systems consist of nanoscale oil/water dispersions stabilized by an appropriate surfactant system in which the drug is incorporated into the oil core and/or adsorbed at the interface. This article reviews technological aspects of such nanosystems, including their composition, preparation methods, and physicochemical properties. From this review, it was possible to identify five groups of nanoemulsions based on their composition. Biopharmaceutical aspects of formulations containing some commercially available drugs (diazepam, propofol, dexamethasone, etomidate, flurbiprofen and prostaglandin E1) were then discussed