Does Branched-Chain Amino Acids Supplementation Modulate Skeletal Muscle Remodeling through Inflammation Modulation? Possible Mechanisms of Action

Skeletal muscle protein turnover is modulated by intracellular signaling pathways involved in protein synthesis, degradation, and inflammation. The proinflammatory status of muscle cells, observed in pathological conditions such as cancer, aging, and sepsis, can directly modulate protein translation initiation and muscle proteolysis, contributing to negative protein turnover. In this context, branched-chain amino acids (BCAAs), especially leucine, have been described as a strong nutritional stimulus able to enhance protein translation initiation and attenuate proteolysis. Furthermore, under inflammatory conditions, BCAA can be transaminated to glutamate in order to increase glutamine synthesis, which is a substrate highly consumed by inflammatory cells such as macrophages. The present paper describes the role of inflammation on muscle remodeling and the possible metabolic and cellular effects of BCAA supplementation in the modulation of inflammatory status of skeletal muscle and the consequences on protein synthesis and degradation

Role of \'beta\'2-adrenoceptors in skeletal muscle mitochondrial function and dynamics in response to aerobic exercise

Os efeitos benéficos do exercício físico aeróbico (EFA) frente à prevenção e ao tratamento de doenças ocorrem por meio de adaptações agudas e crônicas em diversos tecidos e sistemas orgânicos, dentre os quais o tecido muscular esquelético assume papel de destaque. Considerando que a musculatura esquelética é rica em mitocôndrias, não surpreende o fato de que o aumento da capacidade e potência aeróbicas induzido pelo EFA ocorra principalmente em função das adaptações mitocondriais. Contudo, os mecanismos moleculares envolvidos nessas adaptações mitocondriais induzidas pelo EFA não são completamente compreendidos. Considerando-se que a atividade nervosa simpática aumenta consideravelmente durante a realização de uma sessão de EFA, parte das respostas mitocondriais ao EFA poderia ser mediada pela ativação dos receptores \'beta\'-adrenérgicos (\'beta\'-AR) na musculatura esquelética, representados predominantemente pelo subtipo \'beta\'2 (~ 90%). Com isso, na primeira parte do presente estudo, testou-se a hipótese de que a sinalização \'beta\'2-AR contribuiria para as respostas de função e dinâmica mitocondriais induzidas pela ativação adrenérgica aguda na musculatura esquelética. Para isso, o agonista \'beta\'-AR não seletivo isoproterenol foi administrado na presença ou ausência do antagonista \'beta\'2-AR específico, ICI 118,551, tanto em miotúbulos diferenciados a partir da linhagem de células C2C12 como em camundongos da cepa FVB. Os dados demonstraram que a ativação \'beta\'-AR aumentou significativamente a respiração mitocondrial em miotúbulos e em fibras musculares isoladas do músculo tibial anterior de camundongos, e que tal resposta foi dependente da ativação dos receptores \'beta\'2-AR via eixo proteína Gαs-AMPc-PKA. Em relação à dinâmica mitocondrial, os dados obtidos demonstraram que a ativação dos receptores \'beta\'2-AR aumentou a fusão mitocondrial na musculatura esquelética, e que esta resposta estava associada a um aumento da proteína de fusão Mfn1. Na segunda parte do presente estudo, testou-se a hipótese de que a ativação \'beta\'2-AR contribuiria para as respostas mitocondriais agudas induzidas pelo EFA na musculatura esquelética. Para isso, camundongos FVB foram submetidos a uma sessão de EFA em esteira rolante com e sem o bloqueio dos receptores \'beta\'2-AR com o antagonista ICI 118,551, e parâmetros de função e dinâmica mitocondriais foram avaliados. O EFA foi capaz de aumentar a respiração máxima mitocondrial em fibras musculares isoladas, e este efeito foi parcialmente prevenido pelo bloqueio dos receptores \'beta\'2-AR. Além disso, assim como observado com o tratamento com isoproterenol, o EFA promoveu aumento da fusão mitocondrial na musculatura esquelética, sendo que a ativação \'beta\'2-AR estava associada a essa resposta, porém em uma menor magnitude em relação aos efeitos observados com o estímulo farmacológico. Assim como observado no tratamento com isoproterenol, a expressão de Mfn1 foi aumentada pela sessão de EFA, a qual não foi atenuada pelo bloqueio dos receptores \'beta\'2-AR com ICI 118,551. Dessa forma, a partir dos resultados obtidos no presente estudo, pode-se concluir que os receptores \'beta\'2-AR têm papel importante no metabolismo muscular esquelético, modulando a função e a dinâmica mitocondriais. Essa resposta é evidente mediante ativação direta via agonistas \'beta\'-AR no músculo esquelético, no entanto, os receptores \'beta\'2-AR modulam parcialmente as respostas mitocondriais em resposta à uma sessão de EFAThe beneficial effects of aerobic exercise (AE) for prevention and treatment of diseases are due to acute and chronic adaptations in several organ systems, including skeletal muscle, one of the main tissues involved in these adaptations. Since skeletal muscle contains high amounts of mitochondria, the increased aerobic capacity induced by AE occurs mainly due to mitochondrial adaptations. However, the molecular mechanisms underlying skeletal muscle mitochondrial adaptations induced by AE are not fully understood. One of the mechanisms by which these mitochondrial adaptations may occur is sympathetic activation mediated by \'beta\'2-adrenergic receptors (\'beta\'-AR) in skeletal muscle, predominantly represented by \'beta\'2 subtype (~90%). Considering that sympathetic activity increases during AE, \'beta\'2-AR signaling might be involved in skeletal muscle mitochondrial adaptations in response to AE. Thus, in the first part of this study, we tested the hypothesis that acute \'beta\'2-AR activation contributes to mitochondrial function and dynamics adaptations in skeletal muscle. For this, both differentiated C2C12 myotubes and FVB mice were treated with the nonselective \'beta\'-AR agonist isoproterenol in the presence or absence of the specific \'beta\'2-AR antagonist, ICI 118,551. The data showed that β-AR activation significantly increased mitochondrial respiration in myotubes and muscle fiber bundles isolated from mice tibialis anterior, and that this response was dependent on \'beta\'2-AR receptors activation via protein G\' alpha\'s-cAMP-PKA signaling cascade. Regarding mitochondrial dynamics, the data showed that \'beta\'2-AR receptor activation increased mitochondrial fusion in skeletal muscle and that this response was associated to an increase in Mfn1. In the second part of this study, we tested the hypothesis that \'beta\'2-AR activation would contribute to acute mitochondrial responses induced by AE in skeletal muscle. For this, FVB mice underwent one session of AE on a treadmill with and without \'beta\'2-AR receptor blockade with ICI 118,551, and parameters of mitochondrial function and dynamics were evaluated. AE was able to increase maximal mitochondrial respiration in isolated muscle fibers, and this effect was partially prevented by blocking \'beta\'2-AR receptors. Furthermore, as observed with isoproterenol treatment, AE increased mitochondrial fusion in skeletal muscle. \'beta\'2-AR activation was associated with this response, but in a smaller magnitude compared to the effects observed with pharmacological stimulation. As observed with the isoproterenol treatment, Mfn1 expression was increased by AE, which was not attenuated by blocking \'beta\'2-AR receptors with ICI 118,551. Therefore, one can conclude that \'beta\'2-AR receptors play an important role in skeletal muscle metabolism, modulating mitochondrial function and dynamics. This response is evident by direct activation through \'beta\'-AR agonists in skeletal muscle, however, \'beta\'2-AR receptors partially modulate mitochondrial responses induced by A

Role of beta2-adrenergic receptors on skeletal muscle alterations induced by heart failure

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa que envolve múltiplos sistemas e mecanismos compensatórios neuro-hormonais, acompanhada de altos índices de morbidade e mortalidade, e caracterizada por sintomas clínicos como fadiga, dispneia, e intolerância aos esforços físicos. Embora a IC seja uma síndrome de origem cardíaca, observam-se alterações em outros tecidos, como na musculatura esquelética. As modificações do fenótipo muscular e a perda de massa muscular esquelética observadas na IC contribuem para o mau prognóstico e para o aumento da mortalidade dos pacientes. Considerando que os receptores 2-adrenérgicos medeiam a atividade do sistema nervoso simpático na musculatura esquelética, e que a hiperatividade simpática é um dos principais componentes envolvidos no desenvolvimento da miopatia esquelética observada IC, sugere-se que estes receptores estejam associados às alterações morfofuncionais da musculatura esquelética na síndrome. Na presente Dissertação, avaliamos a contribuição dos receptores 2-adrenérgicos nas alterações metabólicas e morfofuncionais da musculatura esquelética e na intolerância aos esforços físicos decorrentes da IC. Para isso, utilizamos camundongos da linhagem FVB controles e com inativação gênica dos receptores 2-adrenérgicos (2KO) que foram submetidos à cirurgia de infarto ou à cirurgia fictícia (sham). O infarto induziu disfunção e remodelamento cardíacos nos animais controles, acompanhados de aumento nos níveis de noradrenalina e adrenalina circulantes, intolerância ao esforço físico, mudança na tipagem de fibras musculares e rarefação capilar nos músculos sóleo e plantar. Essas mesmas respostas foram observadas nos animais com inativação gênica dos receptores 2-adrenérgicos após o infarto do miocárdio, no entanto, os animais 2KO infartados apresentaram uma maior redução da tolerância ao esforço físico e um quadro mais grave de miopatia esquelética. Acompanhando essa atrofia muscular esquelética presente nos animais 2KO infartados, foi observado aumento da expressão de proteínas relacionadas ao sistema proteolítico ubiquitina-proteassoma, aumento da atividade do 26S-proteassoma e tendência a diminuição na expressão proteica de p-Akt (ser473), p-4E-BP1 (thr37/46) e p-FoxO3 (ser253). Os resultados sugerem que a ausência dos receptores 2-adrenérgicos agrava e/ou antecipa as alterações musculoesqueléticas observadas na insuficiência cardíaca, principalmente a atrofia muscular, e que a ativação do sistema proteolítico ubiquitina proteassoma e a inibição da síntese proteica por meio da via Akt/4E-BP1 parecem colaborar para estas respostasHeart failure (HF) is a complex syndrome involving multiple systems and neurohumoral compensatory mechanisms accompanied by high morbidity and mortality, and it is characterized by clinical signs like fatigue, dyspnea, and increased exercise intolerance. Although HF is a syndrome of cardiac origin, it promotes changes in other tissues, such as skeletal muscle, where modifications of muscle phenotype and the loss of skeletal muscle mass observed in HF contribute to poor prognosis and increased mortality of patients. Taking into consideration that 2-adrenoceptors mediate the activity of sympathetic nervous system in skeletal muscle and that sympathetic hyperactivity is one of the main components involved in developing skeletal muscle abnormalities in HF, it has been suggested that 2-adrenoceptors would be associated with morphofunctional alterations due to chronic sympathetic hyperactivity in skeletal muscles in HF. In the present study, we evaluated the contribution of 2-adrenoceptors on metabolic and morphofunctional alterations in skeletal muscle and also on exercise intolerance-induced by HF. For this, we used FVB mice and mice lacking 2-adrenoceptors (2KO) that were submitted to myocardial infarction or sham surgery. Myocardial infarction induced cardiac dysfunction and remodeling in FVB mice, which was accompanied by significantly increased plasma levels of norepinephrine and epinephrine, exercise intolerance, changes in muscle fiber type and vascular rarefaction in both soleus and plantaris muscles. These same responses were observed in mice lacking 2-adrenoceptors submitted to myocardial infarction. However, infarcted 2KO mice presented a higher decrease of exercise tolerance and more severe skeletal myopathy. Accompanying the skeletal muscle atrophy of infarcted 2KO mice, it was observed a significantly increased protein expression of proteins related with the ubiquitin-proteasome system, an increased 26S-proteassome activity and a trend toward decreased protein expression of p-Akt (ser473), p-4E-BP1 (thr37/46) and p- FoxO3a (ser253). These results suggest that the lack of 2-adrenoceptors worsens and/or anticipates the skeletal muscle alterations observed in HF, mainly muscular atrophy, and the activation of ubiquitin-proteassome system and inhibition of protein synthesis by Akt/4E-BP1 pathway seem to play an important role in skeletal muscle myopath

Músculo esquelético, insuficiência cardíaca crônica e o papel do exercício

Patients with chronic heart failure (CHF) show metabolic, hemodynamic and skeletal muscle alterations, which decrease the life expectancy. These alterations are attributed to several factors. The focus of this review was to approach the questions related to physiological, metabolic, morphological and molecular alterations which affect the muscular system of these patients. Later, it was discussed the benefits of physical exercise to this syndrome as well as the pharmacological interventions, which are in investigation aiming the treatment of the same. Some muscle alterations are already described on the literature. For example, the more predominance of type II fibers, lower oxidative enzymatic activity, muscle atrophy and elevated concentration of cytokines that affect the muscle integrity. Thus, further studies involving cellular and molecular mechanisms of skeletal muscle in order to create strategies for prevention and treatment for patients with CHF are requiredPacientes com Insuficiência Cardíaca Crônica (ICC) apresentam alterações metabólicas, hemodinâmicas e do músculo-esquelético as quais diminuem a expectativa de vida e são atribuídas a inúmeros fatores. O foco dessa revisão foi abordar as questões relacionadas às alterações fisiológicas, metabólicas, morfológicas e moleculares que afetam o sistema muscular desses pacientes. Posteriormente, foram discutidos os benefícios do exercício físico sobre essa síndrome assim como as intervenções farmacológicas que estão em investigação para o tratamento da mesma. Algumas alterações musculares já estão bem descritas na literatura. Dentre elas se destacam a maior predominância de fibras do tipo II, menor atividade enzimática oxidativa, atrofia muscular e elevada concentrações de citocinas, as quais afetam a integridade muscular. Assim, são necessários estudos futuros que envolvam os mecanismos celulares e moleculares do músculo-esquelético com o intuito de criar estratégias de prevenção e tratamento para os pacientes com ICC

Cellular and molecular exercise physiology: talking about past, present and future

Exercise physiology has evolved as a main area of investigation, in which the central goal is to better understand how the physiological systems respond to an acute bout of exercise and how these systems adapt to different types of exercise training. For many years and until now, exercise physiology field have been grounded in the fundamentals of biology and human physiology. However, during the last century, scientific knowledge has changed our understanding of biological sciences, allowing the integration of different areas, and increasing the focus on many sub-areas like cellular and molecular investigation. The development of new experimental techniques in the last years provided detailed information about cellstructure and function and, as a result, we could better understand not only the human body physiology, but also many diseases and their pathophysiology. Therefore, this present review intends to discuss more about cellular and molecular exercise physiology area, focusing on historical and methodological approaches, and highlighting the future perspectives for scientific knowledge and their practical application in health and exercise

Influência do exercício físico sobre a proteína de estresse oxidativo Hemoxigenase-1

A Hemoxigenase (HO) é uma enzima que atua na degradação/metabolização do grupo heme gerando três produtos: o monóxido de carbono (CO), a biliverdina (BVD) e o ferro ferroso (Fe2+). Uma das isoformas da HO, a Hemoxigenase-1 (HO-1) vem sendo amplamente estudada devido às suas potentes propriedades protetoras, desempenhando ações anti-inflamatórias, antioxidantes, antiapoptóticas e antiproliferativas, e exercendo funções citoprotetoras em diversos tipos celulares, bem como, em diferentes tipos de lesões em modelo animal e em humanos. A HO-1 é uma enzima induzida em resposta ao estresse celular, sendo estimulada por diversos fatores como: luz ultravioleta, hipóxia, metais pesados, óxido nítrico, citocinas inflamatórias, etanol, prostaglandinas e choque térmico. Além disso, a HO-1 também é induzida em resposta ao exercício físico realizado em diferentes durações e intensidades, conferindo proteção celular e manutenção da homeostase celular pós-exercício. Na presente revisão de literatura, em uma primeira parte serão abordadas a localização e a função da hemoxigenase no organismo e, na segunda parte, os efeitos do exercício físico sobre a HO-1 e sua citoproteção serão abordados levando-se em consideração exercícios aeróbios vs. anaeróbios; exercícios aeróbios agudos (uma única sessão de exercício) realizados em diferentes durações e intensidades; exercício aeróbio crônico treinamento físico) e exercício físico nas doenças crônicas