9 research outputs found
Toward understanding speed, efficiency and selectivity in retinal photochemistry
This Thesis describes the synthesis, structural, photochemical and photophysical studies of modified retinal protonated Schiff bases in solution. Ultrafast laser spectroscopy, NMR and circular dichroism studies were employed to investigate speed, yield and selectivity of photoisomerisation in these chromophores. Chapter 1 introduces relevant biological, photophysical and photochemical aspects of retinal protonated Schiff base photoisomerisation. It includes an overview of synthetic approaches to modified retinal synthesis pertinent to this this work. Chapter 2 discuses the investigation of the hypothesis that twisting of the chromophore’s isomerising double bond is responsible for ultrafast photoisomerisation in the protein environment. In these studies it was discovered that addition of a methyl group to the retinal backbone in solution results in protein-like photophysics. Chapter 3 presents photopysical and photochemical studies of modified all-trans retinal protonated Schiff bases that culminate in a qualitative model for the influence of electronic factors on photochemical and photophysical behaviour of these chromophores in solution. Chapter 4 describes structural and photophysical investigations of 11-cis retinal protonated Schiff bases. NMR studies indicate conformational flexibility of the chromophores. The first synthetic solution-based chromophore to reach rhodopsins’s speed of photoisomerisation is described. Chapter 5 presents an attempt to gain conformational information on retinal protonated Schiff bases using circular dichroism spectroscopy. Transfer of stereochemical information from the covalently attached stereogenic centre to the retinal backbone is demonstrated.</p
Toward Understanding Speed, Efficiency and Selectivity in Retinal Photochemistry
This Thesis describes the synthesis, structural, photochemical and photophysical studies of modified retinal protonated Schiff bases in solution. Ultrafast laser spectroscopy, NMR and circular dichroism studies were employed to investigate speed, yield and selectivity of photoisomerisation in these chromophores.
Chapter 1 introduces relevant biological, photophysical and photochemical aspects of retinal protonated Schiff base photoisomerisation. It includes an overview of synthetic approaches to modified retinal synthesis pertinent to this this work.
Chapter 2 discuses the investigation of the hypothesis that twisting of the chromophore’s isomerising double bond is responsible for ultrafast photoisomerisation in the protein environment. In these studies it was discovered that addition of a methyl group to the retinal backbone in solution results in protein-like photophysics.
Chapter 3 presents photopysical and photochemical studies of modified all-trans retinal protonated Schiff bases that culminate in a qualitative model for the influence of electronic factors on photochemical and photophysical behaviour of these chromophores in solution.
Chapter 4 describes structural and photophysical investigations of 11-cis retinal protonated Schiff bases. NMR studies indicate conformational flexibility of the chromophores. The first synthetic solution-based chromophore to reach rhodopsins’s speed of photoisomerisation is described.
Chapter 5 presents an attempt to gain conformational information on retinal protonated Schiff bases using circular dichroism spectroscopy. Transfer of stereochemical information from the covalently attached stereogenic centre to the retinal backbone is demonstrated.This thesis is not currently available on ORA
Backbone Modification of Retinal Induces Protein-like Excited State Dynamics in Solution
The drastically different reactivity of the retinal chromophore
in solution compared to the protein environment is poorly understood.
Here, we show that the addition of a methyl group to the CC
backbone of all-<i>trans</i> retinal protonated Schiff base
accelerates the electronic decay in solution making it comparable
to the proton pump bacteriorhodopsin. Contrary to the notion that
reaction speed and efficiency are linked, we observe a concomitant
50% reduction in the isomerization yield. Our results demonstrate
that minimal synthetic engineering of potential energy surfaces based
on theoretical predictions can induce drastic changes in electronic
dynamics toward those observed in an evolution-optimized protein pocket
Impacte de la migranya i factors relacionats /
L'objectiu d'aquesta tesis doctoral és millorar el coneixement de la discapacitat associada a la migranya i els factors que la condicionen per tal de mesurar l'impacte i poder desenvolupar eines que, a nivell clínic i poblacional, ens permetin quantificar millor la discapacitat. Per tal de poder contestar a la pregunta quant i com discapacita la migranya hem realitzat un estudi poblacional amb l'interès d'estimar la prevalença i l'impacte de la migranya fora de les nostres consultes. Es tracta d'un estudi realitzat en una població de 1619 adolescents que, explora la presència de cefalea o migranya, la seva freqüència i discapacitat relacionada i la relació amb els hàbits de vida i altres comoditats. Aquest estudi confirma que, en els adolescents, la cefalea també és un problema de salut prevalent i discapacitant ja que el 30,5% pateix cefalea de forma recurrent i l'11,3% presenta característiques de migranya. La presència de cefalea s'associa significativament a la presència de comorbiditats mèdiques, psiquiàtriques i estils de vida poc saludables. A més, 44,1% presenta algun grau de discapacitat associada a la cefalea mesurada per l'escala PedMIDAS que es correlaciona positivament tant amb la freqüència de cefalea com amb la presència de comorbiditat psiquiàtrica. D'altra banda, hem volgut respondre a la pregunta de quins son els factors clínics que condicionen aquesta discapacitat. En un segon treball es va incloure una mostra de 1109 pacients on es va registrar el diagnòstic de migranya, característiques clíniques i l'avaluació de la discapacitat, qualitat de vida, ansietat i depressió. Els pacients es classificaren segons la freqüència de cefalea i es demostra que la freqüència en la que es presenta la cefalea es correlaciona significativament amb la discapacitat mesurada per l'escala MIDAS. Tot i així, la relació entre discapacitat i freqüència no és lineal. Els pacients amb una migranya episòdica d'alta freqüència (10 o més dies de cefalea mensual), ja presenten una alta discapacitat funcional o emocional similar als que tenen una migranya crònica. Aquest fet es veu recolzat per les dades clíniques que demostren que els pacients amb migranya episòdica d'alta freqüència presenten més similituds clíniques amb els pacients amb migranya crònica que amb aquells amb baixa freqüència. Per últim, i amb l'objectiu de poder valorar la influència sobre la discapacitat d'altres característiques clíniques diferents a la freqüència, hem dissenyat un estudi que es basa en el canvi d'aquestes variables juntament amb la discapacitat en resposta a un tractament preventiu. En el tercer estudi s'analitza la resposta al tractament amb toxina botulínica tipus A d'una mostra de 286 pacients amb migranya. Les variables associades independentment amb la millora en discapacitat mesurada per l'escala MIDAS després del tractament van ser la millora de la freqüència, intensitat, ús d'analgèsics i l'avaluació positiva per part del pacient. En el nostre estudi la millora de la intensitat va mostrar una influència similar a la millora en freqüència sobre la discapacitat. Per tant, aquest estudi demostra que tant en l'avaluació de la discapacitat associada a la migranya com de la resposta a un tractament preventiu, cal tenir en compte també les mesures de resposta no dependents de freqüència, especialment la intensitat. En conclusió, la migranya és una malaltia neurològica prevalent i discapacitant en totes les edats. La discapacitat associada a la migranya dependrà de la freqüència en la que es presenten les crisis i serà greu en pacients que pateixen cefalea 10 dies o més al mes. Durant l'avaluació de la discapacitat però, caldrà tenir en compte de forma conjunta la freqüència i la intensitat de la cefalea, que poden presentar una influència similar, l'ús de tractaments analgèsics així com la presència de comorbiditats, especialment psiquiàtriques.L'objectiu d'aquesta tesis doctoral és millorar el coneixement de la discapacitat associada a la migranya i els factors que la condicionen per tal de mesurar l'impacte i poder desenvolupar eines que, a nivell clínic i poblacional, ens permetin quantificar millor la discapacitat. Per tal de poder contestar a la pregunta quant i com discapacita la migranya hem realitzat un estudi poblacional amb l'interès d'estimar la prevalença i l'impacte de la migranya fora de les nostres consultes. Es tracta d'un estudi realitzat en una població de 1619 adolescents que, explora la presència de cefalea o migranya, la seva freqüència i discapacitat relacionada i la relació amb els hàbits de vida i altres comoditats. Aquest estudi confirma que, en els adolescents, la cefalea també és un problema de salut prevalent i discapacitant ja que el 30,5% pateix cefalea de forma recurrent i l'11,3% presenta característiques de migranya. La presència de cefalea s'associa significativament a la presència de comorbiditats mèdiques, psiquiàtriques i estils de vida poc saludables. A més, 44,1% presenta algun grau de discapacitat associada a la cefalea mesurada per l'escala PedMIDAS que es correlaciona positivament tant amb la freqüència de cefalea com amb la presència de comorbiditat psiquiàtrica. D'altra banda, hem volgut respondre a la pregunta de quins son els factors clínics que condicionen aquesta discapacitat. En un segon treball es va incloure una mostra de 1109 pacients on es va registrar el diagnòstic de migranya, característiques clíniques i l'avaluació de la discapacitat, qualitat de vida, ansietat i depressió. Els pacients es classificaren segons la freqüència de cefalea i es demostra que la freqüència en la que es presenta la cefalea es correlaciona significativament amb la discapacitat mesurada per l'escala MIDAS. Tot i així, la relació entre discapacitat i freqüència no és lineal. Els pacients amb una migranya episòdica d'alta freqüència (10 o més dies de cefalea mensual), ja presenten una alta discapacitat funcional o emocional similar als que tenen una migranya crònica. Aquest fet es veu recolzat per les dades clíniques que demostren que els pacients amb migranya episòdica d'alta freqüència presenten més similituds clíniques amb els pacients amb migranya crònica que amb aquells amb baixa freqüència. Per últim, i amb l'objectiu de poder valorar la influència sobre la discapacitat d'altres característiques clíniques diferents a la freqüència, hem dissenyat un estudi que es basa en el canvi d'aquestes variables juntament amb la discapacitat en resposta a un tractament preventiu. En el tercer estudi s'analitza la resposta al tractament amb toxina botulínica tipus A d'una mostra de 286 pacients amb migranya. Les variables associades independentment amb la millora en discapacitat mesurada per l'escala MIDAS després del tractament van ser la millora de la freqüència, intensitat, ús d'analgèsics i l'avaluació positiva per part del pacient. En el nostre estudi la millora de la intensitat va mostrar una influència similar a la millora en freqüència sobre la discapacitat. Per tant, aquest estudi demostra que tant en l'avaluació de la discapacitat associada a la migranya com de la resposta a un tractament preventiu, cal tenir en compte també les mesures de resposta no dependents de freqüència, especialment la intensitat. En conclusió, la migranya és una malaltia neurològica prevalent i discapacitant en totes les edats. La discapacitat associada a la migranya dependrà de la freqüència en la que es presenten les crisis i serà greu en pacients que pateixen cefalea 10 dies o més al mes. Durant l'avaluació de la discapacitat però, caldrà tenir en compte de forma conjunta la freqüència i la intensitat de la cefalea, que poden presentar una influència similar, l'ús de tractaments analgèsics així com la presència de comorbiditats, especialment psiquiàtriques.The aim of this thesis is to improve the knowledge of the impact of migraine and its associated disability describing and evaluating the factors that influence it, in order to develop tools which will allow us to better measure it in the clinic and society. In order to answer how disabling migraine is and who it affects, we carried out a population-based study to describe the impact and prevalence of migraine, focusing on a not well studied group: teenagers, which is a reflection of society. This study confirms that in adolescents, headache is also a prevalent and disabling health problem since 30.5% have recurrent headache and 11.3% have migraine features. The presence of headache is significantly associated with both medical and psychiatric comorbidities and unhealthy lifestyle. In addition, 44.1% of adolescents with recurrent headache have some degree of disability measured by PedMIDAS scale, which correlated positively with headache frequency and the presence of psychiatric comorbidity. Then, we wanted to answer which clinical factors are correlated with migraine-related disability. We performed a study including 1109 patients. We collected clinical characteristics and a disability, quality of life, anxiety and depression assessment. Patients were classified according to headache frequency and the analysis showed that headache frequency is significantly correlated with disability measured by the MIDAS scale; confirming that chronic migraine patients have significantly higher migraine associated functional and emotional disabilities. However, the relationship between disability and frequency is not linear. Patients with high frequency episodic migraine (10 or more headache days per month) already have high functional and emotional disability, similar to those with chronic migraine, which is defined my having 15 or more days of migraine per month. This fact is also supported by clinical data which demonstrates that patients with high frequency episodic migraine clinically are similar to patient with chronic migraine than with those patients with low frequency episodic migraine. Finally, with the aim of evaluating the influence of non-frequency clinical characteristics on disability, we designed a study which evaluates the weight of the different clinical outcome measures on the improvement on disability after starting a migraine preventive treatment. Specifically, we evaluated the response to botulinum toxin type A of 286 migraine patients. Variables independently associated to an improvement in disability after treatment were frequency (number of days with migraine), intensity (of headpain), acute medication intake reduction as well as a global patient positive evaluation. In our study, an improvement in intensity showed a similar influence as an improvement in frequency on achieving a reduction in disability. Therefore, this study demonstrates that in order to assess the impact of a migraine preventive treatment on an improvement in disability, it is necessary to consider response measures that are not only frequency-based, especially intensity; understanding that if a patient responds in both frequency and intensity he is considered an excellent responder In conclusion, our studies confirm that migraine is a prevalent and disabling neurological disorder which affects all age groups. Migraine-related disability depends on headache frequency but it is already severe for patients with more than 10 headache days per month. During disability assessment, headache frequency and intensity (which may have a similar influence), analgesic use as well as the presence of comorbidities, especially psychiatric, must be considered
Barrierless Photoisomerization of 11-<i>cis</i> Retinal Protonated Schiff Base in Solution
A hallmark of the primary visual
event is the barrierless, ultrafast,
and efficient 11-<i>cis</i> to all-<i>trans</i> photoisomerization of the retinal protonated Schiff base (RPSB)
chromophore. The remarkable reactivity of RPSB in the visual pigment
rhodopsin has been attributed to potential energy surface modifications
enabled by evolution-optimized chromophore–protein interactions.
Here, we use a combined synthetic and ultrafast spectroscopic approach
to show that barrierless photoisomerization is an intrinsic property
of 11-<i>cis</i> RPSB, suggesting that the protein may merely
adjust the ratio between fast reactive and slow unreactive decay channels.
These results call for a re-evaluation of our understanding and theoretical
description of RPSB photochemistry
Molecular basis of lipid-linked oligosaccharide recognition and processing by bacterial oligosaccharyltransferase
ISSN:1545-9993ISSN:1545-998