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    Estudo da associação entre o polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 e doença renal do diabetes e rejeição aguda em transplantados renais

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    A E-NPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 1) faz parte de uma família de enzimas responsáveis por hidrolisar nucleotídeos extracelulares, conhecidas como ectonucleotidases. Esta enzima foi inicialmente identificada como um marcador de superfície de linfócitos B recebendo o nome de plasma-cell differentiation antigen-1 (PC-1). O efeito do aumento da expressão de E-NPP1 foi descrito inicialmente em uma paciente com uma rara resistência extrema à insulina. Nessa paciente, a inibição marcada da função do receptor da insulina foi devido ao aumento da expressão de E-NPP1. Estudos subsequentes realizados em células humanas confirmaram esse achado. De acordo com o papel da E-NPP1 na resistência à insulina, diversos estudos posteriores demonstraram a associação de polimorfismos no gene E-NPP1 com diabetes mellitus (DM), o que parece ser dependente do grupo étnico analisado. O polimorfismo K121Q (rs1044498) é de longe o mais estudado neste gene e causa a troca de uma lisina (K) para glutamina (Q) no códon 121 (éxon 4). O polimorfismo K121Q parece interferir com interações proteína-proteína uma vez que ele ocorre no segundo domínio somatomedin-B-like da E-NPP1, o qual é importante para essa função. De fato, estudos in vitro demonstraram que o alelo Q interage mais fortemente com o receptor da insulina do que o alelo K, reduzindo a autofosforilação deste receptor. O alelo Q também reduz a fosforilação do substrato do receptor da insulina 1 (insulin receptor substrate 1 – IRS1) induzida por insulina, a atividade de quinase do fosfatidilinositol-3, a síntese de glicogênio e a proliferação celular. Além disso, um estudo demonstrou que sicilianos portadores do alelo Q tiveram menor sensibilidade à insulina do que 12 indivíduos não-portadores. Resultados similares foram obtidos em estudos realizados em finlandeses e suecos, mas não em dinamarqueses. O polimorfismo K121Q também parece estar associado com doença renal do diabetes (DRD), embora os estudos ainda sejam contraditórios. Diante disso, realizamos uma revisão sistemática e metanálise dos estudos disponíveis na literatura visando avaliar se o polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 está realmente associado com a DRD. A metanálise incluiu 7 estudos observacionais elegíveis, totalizando 3571 indivíduos analisados [1606 com DRD (casos) e 1965 sem DRD (controles)]. A análise quantitativa destes estudos demonstrou a associação significativa entre o genótipo Q/Q do polimorfismo K121Q e risco para DRD nas populações europeia [razão de chances (RC) = 1,79, IC 95% 1,22 – 2,76] e asiática (RC = 2,15, IC 95% 1,23 – 3,75). Interessantemente, alguns estudos demonstraram que alguns membros da família das ectonucleotidases estão associados com dano renal, imunidade e rejeição crônica. Entretanto, até o momento, a E-NPP1, mesmo estando associada com DRD, ainda não foi avaliada no contexto da rejeição aguda (RA) em pacientes transplantados. Dessa forma, também tivemos como objetivo avaliar a associação do polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 com RA em pacientes transplantados renais. Em um estudo de casocontrole, o polimorfismo K121Q foi genotipado em 454 pacientes transplantados renais do sul do Brasil, sendo 96 pacientes com RA (casos) e 358 sem RA (controles). A frequência do alelo Q foi maior no grupo de indivíduos com RA do que no grupo sem RA (24,5% vs. 17,0%, p = 0,024). Após controle por possíveis fatores de confusão, o genótipo Q/Q permaneceu como um preditor independente para RA comparado a portadores do alelo K [Harzard ratio (HR) = 2,76, IC 95% 1,44 – 5,30]. 13 Em conclusão, nosso estudo de revisão sistemática e metanálise confirmou a associação do genótipo Q/Q do polimorfismo K121Q no gene E-NPP1 com risco para DRD. Além disso, nosso estudo em pacientes transplantados renais demonstrou, pioneiramente, a associação do genótipo Q/Q deste polimorfismo com risco para RA. Estudos adicionais são necessários para replicar este achado em outras populações, bem como identificar o mecanismo molecular explicando esta associação.E-NPP1(ectonucleotide pirophosphatase/phosphodiesterase 1) belongs to a family of enzymes responsible for hydrolyzing extracellular nucleotides, known as ectonucleotidases. This enzyme was initially identified as a surface marker of Blymphocytes, called plasma-cell differentiation antigen-1 (PC-1). The effect of E-NPP1 upregulation was initially described in a patient with a rare severe insulin resistance. In this patient, a marked inhibition of the insulin receptor function occurred due to an increase in E-NPP1 expression. Further studies in human cells have confirmed this finding. According to the role of E-NPP1 in insulin resistance, several studies have demonstrated the association of E-NPP1 gene polymorphisms with diabetes mellitus (DM), which seems to be dependent on the ethnic group analyzed. The K121Q polymorphism (rs1044498) is by far the most studied variant in this gene, and exchanges a lysine (K) by a glutamine (Q) in codon 121 (exon 4). The K121Q polymorphism seems to interfere in protein-protein interactions since it occurs in the second domain somatomedin-B-like of the E-NPP1, which is important for that function. In fact, in vitro studies demonstrated that the Q allele interacts more strongly with the insulin receptor than the K allele; thus, reducing the autophosphorylation of this receptor. The Q allele also reduces the insulin-induced phosphorylation of the insulin receptor substrate 1 (IRS1), the kinase activity of fosfatidilinositol-3, glycogen synthesis, and cellular proliferation. Moreover, a study demonstrated that Sicilians who carried the Q allele had less sensibility to insulin than non-carriers. Similar results were also obtained in studies performed in Finish and Swedish, but not in Danish people. 15 The K121Q polymorphism also seems to be associated with diabetic kidney disease (DKD), although studies are still controversial. Therefore, we performed a systematic review and meta-analysis of the studies available in literature to evaluate if the E-NPP1 K121Q polymorphism is indeed associated with DKD. Meta-analysis included 7 observational studies, totalizing 3571 individuals analyzed [1606 with DKD (cases) and 1965 without DKD (controls)]. The quantitative analysis of the studies demonstrated a significant association between the Q/Q genotype of the K121Q polymorphism and risk for DKD in European [odds ratio (OR) = 1.79, 95% CI 1.22 – 2.76)] and Asian (OR = 2.15, 95% CI 1.23 – 3.75) populations. Interestingly, some studies demonstrated that other members of the Ectonucleotidase family are associated with kidney damage, immunity and chronic rejection. Even though the E-NPP1 has being associated with DKD, so far, it has not been evaluated in the context of acute rejection (AR) in transplant patients. Thus, we also aimed to evaluate the association between the K121Q polymorphism in the ENPP1 gene and AR in kidney transplant patients. In a case-control study, the K121Q polymorphism was genotyped in 454 kidney transplant patients from South of Brazil, being 96 patients with AR (cases) and 358 without AR (controls). The Q allele frequency was higher in individuals with AR compared to those without AR (24.5% vs. 17.0%, P = 0.024). After adjustment for possible co-variables, the Q/Q genotype remained as an independent predictor of AR compared to K allele carriers [Hazard ratio (HR) = 2.76, 95% CI 1.44 – 5.30]. In conclusion, our systematic review and meta-analysis confirmed the association between the Q/Q genotype of the E-NPP1 K121Q polymorphism and risk for DKD. Moreover, our study in kidney transplant patients demostrated, for the first 16 time, the association between the Q/Q genotype of this polymorphism and risk for AR. Additional studies are needed to replicate this finding in other populations as well as to identify the molecular mechanism behind this association

    Endothelin-1 gene polymorphisms and diabetic kidney disease in patients with type 2 diabetes mellitus

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    Background and aims: Diabetic kidney disease (DKD) is the leading cause of end stage renal disease worldwide and is associated with increased cardiovascular mortality. The endothelin system has been implicated in the pathogenesis of arterial hypertension and renal dysfunction. In the present study, the association of DKD with polymorphisms in ET-1 (EDN1) and ETRA (EDNRA) genes was analyzed in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods: A case–control study was conducted in 548 white T2DM patients. Patients with proteinuria or on dialysis were considered cases and patients with normoalbuminuria were considered controls. Two polymorphisms in the EDN1 gene (rs1800541 and rs57072783) and five in EDNRA gene (rs6842241; rs4835083; rs4639051; rs5333 and rs5343) were genotyped and haplotype analyses were performed. Results: The presence of rs57072783 T allele (TT/TG vs. GG) or rs1800541 G allele (GG/GT vs. TT) protected against DKD (OR = 0.69, 95 % CI 0.48–0.99, P = 0.049; and OR = 0.60, 95 % CI 0.41–0.88, P = 0.009, respectively). However in multivariate analyses, only the rs1800541 G allele remained independently associated with DKD (P = 0.046). Conclusions: The present study shows that ET-1 could be involved in the pathogenesis of DKD in patients with T2DM

    Associations between UCP1 -3826A/G, UCP2 -866G/A, Ala55Val and Ins/Del, and UCP3 -55C/T polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus : case-control study and meta-analysis

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    Background: Some studies have reported associations between five uncoupling protein (UCP) 1–3 polymorphisms and type 2 diabetes mellitus (T2DM). However, other studies have failed to confirm the associations. This paper describes a casecontrol study and a meta-analysis conducted to attempt to determine whether the following polymorphisms are associated with T2DM: -3826A/G (UCP1); -866G/A, Ala55Val and Ins/Del (UCP2) and -55C/T (UCP3). Methods: The case-control study enrolled 981 T2DM patients and 534 nondiabetic subjects, all of European ancestry. A literature search was run to identify all studies that investigated associations between UCP1–3 polymorphisms and T2DM. Pooled odds ratios (OR) were calculated for allele contrast, additive, recessive, dominant and co-dominant inheritance models. Sensitivity analyses were performed after stratification by ethnicity. Results: In the case-control study the frequencies of the UCP polymorphisms did not differ significantly between T2DM and nondiabetic groups (P.0.05). Twenty-three studies were eligible for the meta-analysis. Meta-analysis results showed that the Ala55Val polymorphism was associated with T2DM under a dominant model (OR = 1.27, 95% CI 1.03–1.57); while the - 55C/T polymorphism was associated with this disease in almost all genetic models: allele contrast (OR = 1.17, 95% CI 1.02– 1.34), additive (OR = 1.32, 95% CI 1.01–1.72) and dominant (OR = 1.18, 95% CI 1.02–1.37). However, after stratification by ethnicity, the UCP2 55Val and UCP3 -55C/T alleles remained associated with T2DM only in Asians (OR = 1.25, 95% CI 1.02– 1.51 and OR = 1.22, 95% CI 1.04–1.44, respectively; allele contrast model). No significant association of the -3826A/G, -866G/ A and Ins/Del polymorphisms with T2DM was observed. Conclusions: In our case-control study of people with European ancestry we were not able to demonstrate any association between the UCP polymorphisms and T2DM; however, our meta-analysis detected a significant association between the UCP2 Ala55Val and UCP3 -55C/T polymorphisms and increased susceptibility for T2DM in Asian

    K121Q polymorphism in the Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1 gene is associated with acute kidney rejection

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    The identification of risk factors for acute rejection (AR) may lead to strategies to improve success of kidney transplantation. Ectonucleotidases are ectoenzymes that hydrolyze extracellular nucleotides into nucleosides, modulating the purinergic signaling. Some members of the Ectonucleotidase family have been linked to transplant rejection processes. However, the association of Ectonucleotide Pyrophosphatase / Phosphodiesterase 1 (ENPP1) with AR has not yet been evaluated. The aim of this study was to evaluate the association between the K121Q polymorphism of ENPP1 gene and AR in kidney transplant patients. We analyzed 449 subjects without AR and 98 with AR from a retrospective cohort of kidney transplant patients from Southern Brazil. K121Q polymorphism was genotyped using allelic discrimination-real-time PCR. Cox regression analysis was used to evaluate freedom of AR in kidney transplant patients according to genotypes. Q allele frequency was 17.6% in recipients without AR and 21.9% in those with AR (P = 0.209). Genotype frequencies of the K121Q polymorphism were in Hardy-Weinberg equilibrium in non-AR patients (P = 0.70). The Q/Q genotype (recessive model) was associated with AR (HR = 2.83, 95% CI 1.08–7.45; P = 0.034) after adjusting for confounders factors. Our findings suggest a novel association between the ENPP1 121Q/Q genotype and AR in kidney transplant recipients

    Estudo do efeito do polimorfismo K121Q no gene ENPP-1 na expressão desta proteína em células renais

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    A Nefropatia Diabética (ND) é uma complicação crônica do Diabetes Mellitus (DM) que atinge em torno de 30% destes indivíduos, sendo responsável por mais de um terço dos novos casos de insuficiência renal em indivíduos no início do programa de diálise. Esta complicação é também associada a um aumento significativo da mortalidade nesses pacientes. Estudos epidemiológicos e de agregação familial têm demonstrado que além dos conhecidos fatores ambientais, ND é uma doença multifatorial com um componente genético. Grandes esforços têm sido feitos para identificar estes genes, mas os resultados ainda são inconsistentes com diferentes genes associados a um efeito pequeno em populações específicas. A identificação de tais genes que permitem a detecção de indivíduos de alto risco para desenvolver ND pode permitir-nos ter uma melhor compreensão da sua fisiopatologia. A ENPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 1) é uma proteína expressa na membrana celular de vários tecidos, incluindo os rins. Constatouse que níveis aumentados de expressão da ENPP1 inibem a atividade tirosina-quinase do receptor da insulina em vários tipos celulares, causando resistência à insulina. A expressão aumentada de ENPP1 inibe a sinalização da insulina em vários tipos celulares in vitro, parecendo estar fortemente associada ao receptor da insulina na superfície celular. O polimorfismo K121Q (A/C) do gene ENNP1 está associado com resistência à insulina e com o desenvolvimento da ND em diferentes populações. Apesar do papel da proteína ENPP1 na patogênese de DN ser de importância vital, ainda são desconhecidos os efeitos do polimorfismo K121Q na expressão deste gene em tecido de rim humano. No presente estudo, analisamos a expressão gênica e protéica da ENPP1 em biópsias de tecido renal humano de acordo com os diferentes genótipos do polimorfismo K121Q. Foram incluídos 107 pacientes submetidos à nefrectomia terapêutica para se obter a amostra esperada em cada grupo. Após os critérios de exclusão, 57 amostras (9 Q/Q, 27 Q/K, 20 K/K) foram elegíveis para o estudo e técnica de imunohistoquímica a fim de analisar a expressão protéica da ENPP1. Posteriormente foram selecionadas 34 amostras (9 Q/Q, 12 Q/K, 13 K/K) para investigar a expressão do gene ENPP1, através da técnica de PCR em tempo real. A expressão gênica da ENPP1 no rim não diferiu significativamente entre os portadores do alelo Q vs. K/K (QQ/KQ vs. K/K; 1.0 (0.1 – 1.6) vs. 0.72 (0.1 – 2.1) AU (unidades arbitrárias), respectivamente; P = 0.483). Da mesma forma, a expressão protéica da ENPP1 não diferiu em portadores (K/Q + Q/Q) quando comparados a não portadores (K/K) do genótipo de risco (2.86 ± 0.32 vs. 2.78 ± 0.35 AU; P = 0.417). Em conclusão, nosso resultado sugere que o polimorfismo K121Q não está associado a mudanças de expressão gênica ou protéica no rim humano
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