Adipose tissue from metabolic syndrome mice induces an aberrant miRNA signature highly relevant in prostate cancer development

Prostate cancer (PCa) remains an important public health concern in Western countries. Metabolic syndrome (MeS) is a cluster of pathophysiological disorders with increasing prevalence in the general population that is a risk factor for PCa. Several studies have determined that a crosstalk between white adipose tissue (WAT) and solid tumors favors cancer aggressiveness. In this work, our main goal was to investigate the interaction between WAT and PCa cells through microRNAs (miRNAs), in MeS mice. We developed a MeS-like disease model using C57BL/6J mice chronically fed with high-fat diet (HFD) that were inoculated with TRAMP-C1 PCa cells. A group of five miRNAs (mmu-miR-221-3p, 27a-3p, 34a-5p, 138-5p, and 146a-5p) were increased in gonadal WAT (gWAT), tumors, and plasma of MeS mice compared to control animals. Three of these five miRNAs were detected in the media from gWAT and TRAMP-C1 cell cocultures, and significantly increased in MeS context. More importantly, hsa-miR-221-3p, 146a-5p, and 27a-3p were increased in bloodstream of PCa patients compared to healthy donors. Using miRNA microarrays, we found that 121 miRNAs were differentially released to the coculture media between HFD-gWAT and tumor cells compared to control diet-gWAT and tumor cells. Target genes for the 66 most deregulated miRNAs were involved in common pathways, mainly related to fatty acid metabolism, ER protein processing, amino acid degradation, PI3K AKT signaling, and PCa. Our findings show for the first time a signature of five miRNAs as important players involved in the interaction between WAT and PCa in MeS mice. Further research will be necessary to track these miRNAs in the interaction between these tissues as well as their role in PCa patients with MeS.Fil: Massillo, Cintia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Duca, Rocío Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Lacunza, Ezequiel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; ArgentinaFil: Dalton, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Farré, Paula Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Taha, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Piccioni, Flavia Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Scalise, Georgina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gardner, Kevin. Columbia University; Estados UnidosFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

CTBP1 and metabolic syndrome induce an mRNA and miRNA expression profile critical for breast cancer progression and metastasis

Metastatic breast cancer (BrCa) is still one of the main causes of cancer death in women. Metabolic syndrome (MeS), a risk factor for BrCa, is associated to high grade tumors, increased metastasis and recurrence of this disease. C-terminal binding protein 1 (CTBP1) is a co-repressor of tumor suppressor genes that is activated by low NAD+/NADH ratio. Previously, we demonstrated that CTBP1 hyperactivation by MeS increased tumor growth in MDA-MB-231-derived xenografts regulating several genes and miRNAs. In this work, our aim was to elucidate the role of CTBP1 and MeS in BrCa metastasis. We found that CTBP1 protein diminished adhesion while increased migration of triple negative BrCa cells. CTBP1 and MeS modulated the expression of multiple genes (ITGB4, ITGB6, PRSS2, COL17A1 and FABP4) and miRNAs (miR-378a-3p, miR-146a-5p, let-7e-3p, miR-381-5p, miR-194-5p, miR-494- 3p) involved in BrCa progression of MDA-MB-231-derived xenografts. Furthermore, we demonstrated that MeS increased lung micrometastasis and liver neoplastic disease in mice. CTBP1 hyperactivation seems to be critical for MeS effect on BrCa metastasis since CTBP1 depletion completely impaired the detection of circulating tumor cells. Our results highlight CTBP1 and MeS impact on BrCa progression positioning them as key properties to be considered for BrCa patient prognosis and management.Fil: Farré, Paula Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Scalise, Georgina Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Duca, Rocío Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Dalton, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Massillo, Cintia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Porretti, Juliana Carla. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Graña, Karen Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gardner, Kevin. Columbia University; Estados UnidosFil: de Luca, Paola. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Siervi, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Ritual persistence among hunter and gatherers of the pampean llanura of Argentina

En este trabajo se discuten y resumen las evidencias obtenidas como resultado de estudios multidisciplinarios —geológicos, paleoambientales, líticos, arqueofaunísticos y tafonómicos, entre otros— del sitio Calera, ubicado en las Sierras Bayas, región pampeana, Argentina. Este sitio se presenta como un depósito excepcional de origen ritual producido probablemente como consecuencia de varias ceremonias realizadas en las inmediaciones. En este lugar se registraron cuatro cubetas excavadas intencionalmente, fechadas entre c. 3400 y 1750 a.p., que fueron rellenadas con materiales arqueológicos y sedimentos alóctonos. Entre los materiales se destacan más de 6000 artefactos líticos de diferentes materias primas locales y no locales, aproximadamente 400 instrumentos líticos, 310 tiestos de alfarería (algunos con motivos figurativos antropomorfos), 1760 restos de pigmentos minerales, cuatro moluscos marinos, una hacha de granito, una cuenta de valva, una estatuilla cilíndrica decorada de forma fálica y varios instrumentos sobre hueso y astas. También se registró un número aún indeterminado (varios miles) de restos óseos de 16 especies de mamíferos —entre ellos guanaco, venado, carnívoros, mesomamíferos y micromamíferos—, seis aves, tres peces y, posiblemente, reptiles. Las características excepcionales del sitio permiten abordar aspectos ideacionales y sociales de los cazadoresrecolectores pampeanos y discutir la visibilidad arqueológica de los sitios de encuentro.In this paper, several lines of evidence (geology, paleoenvironment, lithic and faunal analysis, among others) from the Calera site (Sierras Bayas, pampean region, Argentina) are summarized and discussed. The cultural deposit seems to be a ritual site, formed by the occurrence of several ceremonies during the late Holocene. In the Calera site, four cubetas (pits) were intentionally excavated, between ca. 3400 and 1750 years BP, and filled with a great amount and variety of archaeological materials as well as alochtonous sediments. Among the recovered materials, there were more than 6000 of lithic artefacts, 310 pottery sherds (some of them with antropomorphic motifs),1760 pieces of mineral pigments, 4 marine molluscs, a shell bead, a granite axe, several instrument made of bone and deer antler, and a phallic statuette. A yet undetermined number (several thousands) of faunal remains were from 16 different mammal species (guanaco, pampean deer, carnivores, mesomammals, micromammals, among others), 6 avian species, 3 fishes and probably reptiles. The exceptional features of the site allow the study of social and ideational aspects of the pampean hunter-gatherers and discussion of the archaeological signatures of the site in terms of nonhierarchical societies.Facultad de Ciencias Naturales y Muse

Ritual persistence among hunter and gatherers of the pampean llanura of Argentina

En este trabajo se discuten y resumen las evidencias obtenidas como resultado de estudios multidisciplinarios —geológicos, paleoambientales, líticos, arqueofaunísticos y tafonómicos, entre otros— del sitio Calera, ubicado en las Sierras Bayas, región pampeana, Argentina. Este sitio se presenta como un depósito excepcional de origen ritual producido probablemente como consecuencia de varias ceremonias realizadas en las inmediaciones. En este lugar se registraron cuatro cubetas excavadas intencionalmente, fechadas entre c. 3400 y 1750 a.p., que fueron rellenadas con materiales arqueológicos y sedimentos alóctonos. Entre los materiales se destacan más de 6000 artefactos líticos de diferentes materias primas locales y no locales, aproximadamente 400 instrumentos líticos, 310 tiestos de alfarería (algunos con motivos figurativos antropomorfos), 1760 restos de pigmentos minerales, cuatro moluscos marinos, una hacha de granito, una cuenta de valva, una estatuilla cilíndrica decorada de forma fálica y varios instrumentos sobre hueso y astas. También se registró un número aún indeterminado (varios miles) de restos óseos de 16 especies de mamíferos —entre ellos guanaco, venado, carnívoros, mesomamíferos y micromamíferos—, seis aves, tres peces y, posiblemente, reptiles. Las características excepcionales del sitio permiten abordar aspectos ideacionales y sociales de los cazadoresrecolectores pampeanos y discutir la visibilidad arqueológica de los sitios de encuentro.In this paper, several lines of evidence (geology, paleoenvironment, lithic and faunal analysis, among others) from the Calera site (Sierras Bayas, pampean region, Argentina) are summarized and discussed. The cultural deposit seems to be a ritual site, formed by the occurrence of several ceremonies during the late Holocene. In the Calera site, four cubetas (pits) were intentionally excavated, between ca. 3400 and 1750 years BP, and filled with a great amount and variety of archaeological materials as well as alochtonous sediments. Among the recovered materials, there were more than 6000 of lithic artefacts, 310 pottery sherds (some of them with antropomorphic motifs),1760 pieces of mineral pigments, 4 marine molluscs, a shell bead, a granite axe, several instrument made of bone and deer antler, and a phallic statuette. A yet undetermined number (several thousands) of faunal remains were from 16 different mammal species (guanaco, pampean deer, carnivores, mesomammals, micromammals, among others), 6 avian species, 3 fishes and probably reptiles. The exceptional features of the site allow the study of social and ideational aspects of the pampean hunter-gatherers and discussion of the archaeological signatures of the site in terms of nonhierarchical societies.Facultad de Ciencias Naturales y Muse

CTBP1 depletion on prostate tumors deregulates miRNA/mRNA expression and impairs cancer progression in metabolic syndrome mice

Abstract About 20% of prostate cancer (PCa) patients progress to metastatic disease. Metabolic syndrome (MeS) is a pathophysiological disorder that increases PCa risk and aggressiveness. C-terminal binding protein (CTBP1) is a transcriptional corepressor that is activated by high-fat diet (HFD). Previously, our group established a MeS/PCa mice model that identified CTBP1 as a novel link associating both diseases. Here, we integrated in vitro (prostate tumor cell lines) and in vivo (MeS/PCa NSG mice) models with molecular and cell biology techniques to investigate MeS/CTBP1 impact over PCa progression, particularly over cell adhesion, mRNA/miRNA expression and PCa spontaneous metastasis development. We found that CTBP1/MeS regulated expression of genes relevant to cell adhesion and PCa progression, such as cadherins, integrins, connexins, and miRNAs in PC3 xenografts. CTBP1 diminished PCa cell adhesion, membrane attachment to substrate and increased filopodia number by modulating gene expression to favor a mesenchymal phenotype. NSG mice fed with HFD and inoculated with CTBP1-depleted PC3 cells, showed a decreased number and size of lung metastases compared to control. Finally, CTBP1 and HFD reduce hsa-mir-30b-5p plasma levels in mice. This study uncovers for the first time the role of CTBP1/MeS in PCa progression and its molecular targets