Efficient Blood-Brain Barrier Opening in Primates with Neuronavigation-Guided Ultrasound and Real-Time Acoustic Mapping

Brain diseases including neurological disorders and tumors remain under treated due to the challenge to access the brain, and blood-brain barrier (BBB) restricting drug delivery which, also profoundly limits the development of pharmacological treatment. Focused ultrasound (FUS) with microbubbles is the sole method to open the BBB noninvasively, locally, and transiently and facilitate drug delivery, while translation to the clinic is challenging due to long procedure, targeting limitations, or invasiveness of current systems. In order to provide rapid, flexible yet precise applications, we have designed a noninvasive FUS and monitoring system with the protocol tested in monkeys (from in silico preplanning and simulation, real-time targeting and acoustic mapping, to post-treatment assessment). With a short procedure (30 min) similar to current clinical imaging duration or radiation therapy, the achieved targeting (both cerebral cortex and subcortical structures) and monitoring accuracy was close to the predicted 2-mm lower limit. This system would enable rapid clinical transcranial FUS applications outside of the MRI system without a stereotactic frame, thereby benefiting patients especially in the elderly population

Multifrequency excitation and safety for transcranial sonothrombolysis

A sonotrombólise pela combinação de ultrassom (US) e microbolhas com medicamento trombolítico tem indicado grande eficácia na quebra de coágulos in vitro, devido a efeitos de cavitação. Contudo, estudos in vivo sobre drug delivery demonstram que a cavitação de microbolhas é também capaz de abrir local e transientemente a barreira hematoencefálica (BHE) - estrutura de permeabilidade seletiva que protege o Sistema Nervoso Central. Um estudo clínico sobre sonotrombólise foi interrompido precocemente devido a evolução de casos de Acidente Vascular Cerebral isquêmicos para hemorrágicos associados a danos na BHE e formação de ondas estacionárias. Nesta tese, foram realizados estudos in vitro e in vivo sobre técnicas de US multifrequencial para trombólise. Além disso, verificou-se os limiares para a abertura da BHE e efeitos de neuromodulação ambos causados pelo ultrassom transcraniano. Foi demonstrado que o duplo feixe de US e a variação temporal de frequências (excitação codificada) são capazes de reduzir a formação de ondas estacionárias e gerar regiões focais mais confinadas do que feixes focalizados monofrequenciais. O duplo feixe foi incapaz de gerar ondas de baixa frequência para trombólise (menor ou igual a 1 Pa para feixes primários de 1,58 MPa). Exames histológicos e por imagens de ressonância magnética mostraram que a cavitação de microbolhas pode causar danos ao tecido cerebral para níveis de pressão de mesma ordem necessários para se observar efeito trombolítico. Além disso, foi observado que o US é capaz de disparar atividade neuronal causando respostas motoras e indícios de respostas associadas a modulação de atividades cognitivas. A focalização de feixes por excitação multifrequencial é um grande avanço para sonotrombólise. Contudo, a potencialização do efeito trombolítico do US por cavitação e medicamento é limitada devido a danos a BHE e critérios de exclusão do medicamento.Sonothrombolysis by combining ultrasound (US) and microbubbles with thrombolytic drugs has been demonstrated capable of breaking blood clots in in vitro studies, due to cavitation effects. However, in vivo drug delivery studies have demonstrated that cavitation of microbubbles is also capable of opening locally and transiently the blood-brain barrier (BBB) - structure with selective permeability that protects the Central Nervous System. A sonothrombolysis clinical study was interrupted prematurely because of the occurrence of intracerebral hemorrhages after treatment associated with damages in the BBB and standing waves formation. In this dissertation, in vitro and in vivo studies evaluated techniques of multifrequency US for thrombolysis. Furthermore, the ultrasound pressure threshold to obtain the BBB opening and neuromodulation effects were explored during transcranial insonation. It has been demonstrated that the double US beam and the time variation of frequencies (coded excitation) are capable of reducing standing wave formation and generating more confined focus zones than monofrequency focused beams. The double US beam was not capable of generating low frequency waves for thrombolysis (less than or equal to 1 Pa obtained from primary beams with 1.58 MPa). Histological exams and magnetic resonance images demonstrated that microbubbles cavitation can damage the brain tissue with acoustic pressures of the same level necessary to observe thrombolytic effects. Furthermore, it was observed motor responses and other responses associated with cognitive activity triggered by US. The capability of multifrequency excitation in focusing US beams is an important advance for sonothrombolysis. However, the enhancement of fibrinolytic effect of US by microbubbles cavitation and with thrombolytic drugs is limited by associated damages to the BBB and by exclusion criteria for the use of the thrombolytic drugs

Vibro-acoustography in the tridimensional evaluation of total hip arthroplasty

A vibroacustografia (VA) é uma técnica de imagem de alta resolução lateral (<0,7 mm), livre de speckles, não invasiva e que utiliza radiação não-ionizante, baseada no fenômeno de combinação não-linear de ondas de ultrassom (MHz) que gera uma região focal estreita de baixa frequência (kHz). Neste trabalho, propõe-se uma avaliação tridimensional baseada em imagens de VA da área descoberta de implantes, após o procedimento cirúrgico de artroplastia total de quadril (ATQ). A ATQ é uma técnica terapêutica de substituição de articulações do quadril por implantes, em pacientes com osteoartrose avançada. Atualmente, o acompanhamento pós-operatório é auxiliado pela análise de radiografia plana por raios-X. Contudo, esta técnica apresenta limitações na avaliação da estabilidade dos implantes, tais como: avaliação imprecisa da área, uma vez que, a radiografia plana trata o problema tridimensional como bidimensional; impossibilidade de visualização de algumas regiões do implante, devido ao sobreposicionamento das regiões numa imagem planar; restrição do uso de radiação ionizante na região da pelve em pacientes jovens. Devido à alta atenuação da onda de ultrassom incidindo sobre objetos densos, a VA pode ser ajustada para adquirir imagens relativas, principalmente, à superfície destes. Uma correção da topologia baseada na geometria do implante é apresentada, a fim de se avaliar com precisão a área superficial na representação tridimensional da imagem de VA. A correção da topologia baseada em aquisições em modo-B também é apresentada, sendo útil na avaliação da forma de ossos ou nos casos em que a forma do objeto estudado é desconhecida. Além disso, é apresentado um estudo numérico da utilização de transdutores matriciais reconfiguráveis (RCA, do inglês reconfigurable array) para a formação de feixe em VA. Um estudo paramétrico da seleção de abertura, número de canais, número de elementos, distância focal e parâmetros de varredura eletrônica do feixe é apresentado para demonstrar a viabilidade e avaliar o desempenho da imagem de VA utilizando o RCA. A função de espalhamento de ponto do sistema foi calculada com base em métodos de espectro angular usando a aproximação de Fresnel para fontes retangulares. Foram discutidas as vantagens de transdutores bidimensionais e RCA, e aspectos relacionados à importância clínica da implementação do RCA na VA, tais como resolução espacial, taxa de aquisição da imagem e implementação do RCA em máquinas comerciais. Conclui-se que: a aquisição de imagens por VA foi menos sensível ao ângulo de incidência das ondas de ultrassom do que por modo-B e apresentou alta resolução e alto contraste entre o osso e o implante, o que permitiu uma avaliação precisa da área exposta do implante; os transdutores RCA podem aprimorar a aquisição de imagens por VA, devido à sua resolução espacial similar à de transdutores confocais e à possibilidade de deflexão eletrônica do feixe (em inglês steering) nos planos de elevação e azimutal.Vibro-acoustography (VA) is a high lateral resolution (<0.7 mm), speckle-free, non- ionizing and non-invasive image based on the nonlinear combination phenomenon of ultrasound waves (MHz) that generates a narrow focus region of low frequency (kHz). In this work, we propose a VA-based tridimensional evaluation of the exposed area of implants, after total hip arthroplasty (THA). THA is a therapeutic surgery procedure in which the hip joints are replaced by metal prostheses in patients with advanced osteoarthritis. Currently, the postoperative assessment of THA is performed by analyzing planar X-ray radiographies. However, this technique presents limitations in the implant stability evaluation such as: inaccurate evaluation of the area, since the planar radiography reduces the tridimensional problem into a two-dimensional one; problems in the visualization of some regions of the implants due to the superimposition of the regions; limitations of using ionizing radiation in the pelvis region of young patients. Due to the high attenuation of the ultrasound wave into objects of high density, the VA image can be set to mainly acquire the surface information. Topological correction based on the geometry of the implant is presented in order to accurately evaluate the surface area in tridimensional representation of the VA image. The topological correction based on B-mode slices is also presented and is useful in the evaluation of bone shape or in cases which the shape of the object is unknown. Furthermore, it is presented a numerical study of the use of reconfigurable arrays (RCA) for VA beam formation. A parametric study of the aperture selection, number of channels, number of elements, focal distance and steering parameters is presented in order to show the feasibility and evaluate the performance of VA imaging based on RCA. The point-spread function of the system is calculated based on angular spectrum methods using the Fresnel approximation for rectangular sources. Advantages of two-dimensional and RCA arrays and aspects related to clinical importance of the RCA implementation in VA such as spatial resolution, image frame-rate, and commercial machine implementation are discussed. It is concluded that: the VA image is less sensitive to the wave incident angle than B-mode; the VA image presents high-resolution and high-contrast between bone and implant, which allowed an accurate evaluation of the uncovered area; RCA transducers improve the VA acquisition by producing spatial resolution similar to confocal transducers, and due to the possibility of steering in elevation and azimuthal planes