Identificación y desarrollo de marcadores predictores de necesidad de finalización de la gestación por preeclampsia

Programa de Doctorat en Medicina i Recerca Translacional[spa] Esta tesis doctoral se ha centrado en la identificación y desarrollo de marcadores pronósticos de preeclampsia en gestaciones con sospecha clínica de preeclampsia. Inicialmente, se ha valorado la validez externa de las conclusiones del estudio PROGNOSIS en nuestra población. Este estudio propone el uso del cociente sFlt-1/PlGF menor o igual a 38 para descartar la aparición de preeclampsia en una semana. Estas conclusiones se han confirmado en la muestra estudiada. Posteriormente, en las gestaciones con el cociente sFlt-1/PlGF mayor de 38, se ha valorado el papel de estos y otros potenciales marcadores pronósticos de preeclampsia (NT- proBNP y ácido úrico), permitiendo determinaciones repetidas en caso de persistencia de la sospecha clínica. Se ha valorado la dinámica de estos marcadores en gestaciones afectas de preeclampsia con parto prematuro comparado con la no afectas en varias circunstancias. Se evidenció una elevación significativa de NT-proBNP en gestantes con preeclampsia en las 2 semanas previas al parto, mientras que la elevación del cociente sFlt-1/PlGF era previa. En gestaciones afectas de hipertensión crónica, NT-proBNP discriminó mejor que el cociente sFlt- 1/PlGF las gestaciones afectas de preeclampsia. También se evidenció una elevación del cociente sFlt-1/PlGF en gestaciones con retraso de crecimiento sin preeclampsia, pero esta no se ha observado en NT-proBNP. Posteriormente, se ha desarrollado un modelo GEE que determina el riesgo poblacional de parto debido a preeclampsia en una semana. Este modelo incluye el cociente sFlt-1/PlGF, NT-proBNP y edad gestacional a la determinación. El ácido úrico quedó excluido durante la construcción del modelo. Finalmente, se ha construido un modelo predictivo de riesgo individual de parto en una semana por preeclampsia precoz, usando un modelo mixto que combina sFlt-1 MoM, NT-proBNP y la edad gestacional. Durante la construcción del modelo PlGF MoM ha quedado excluido, por bajo rendimiento diagnóstico. Se ha objetivado que los modelos que incluyen NT-proBNP tienen un rendimiento superior a los modelos basados únicamente en factores angiogénicos para la predicción de pronóstica de la preeclampsia. La metodología descrita abre un campo de investigación centrado en el desarrollo de marcadores pronósticos de preeclampsia, originados por los efectos multisistémicos de esta insuficiencia placentaria. Las herramientas predictivas desarrolladas requieren de validación externa previa al uso clínico.[eng] This PhD Thesis has focused on the identification and development of preeclampsia prognostic factors in pregnancies with clinical suspicion of preeclampsia. Initially, we assessed the external validity of PROGNOSIS study conclusions in our population. This study showed that an sFlt-1/PlGF ratio of 38 or lower adequately rules-out the development of preeclampsia in one week. These findings have been confirmed on our study sample. Afterwards, these and other potential prognostic preeclampsia markers (NT-proBNP and uric acid) have been assessed in pregnancies with an sFlt-1/PlGF ratio above 38, allowing repeated measurements if clinical suspicion persisted. We have also assessed the changes over time of these markers in pregnancies with preeclampsia and preterm delivery comparing with non-affected pregnancies under different circumstances. We observed a significant raise of NT-proBNP in pregnancies with preeclampsia in the two weeks previous to delivery. In pregnancies affected from chronic hypertension, NT-proBNP distinguished better than sFlt-1/PlGF ratio pregnancies with superimposed preeclampsia. An elevation of sFlt-1/PlGF ratio was also observed in pregnancies with fetal growth restriction without preeclampsia, while this did not occur with NT-proBNP. Subsequently, we developed a GEE model that determines risk of delivery due to preeclampsia in one week, at a population level. This model includes sFlt-1/PlGF ratio, NT- proBNP and gestational age at determination. Uric acid was excluded during the model construction process. Finally, a personal risk prediction tool of delivery due to early-onset preeclampsia has been built, using a mixed model that combines sFlt-1 MoM, NT-proBNP and gestational age. During the construction process, PlGF MoM has been excluded from the model due to low predicting performance. Models that include NT-proBNP have superior performance than models based only in angiogenic markers predicting preeclampsia prognosis. The described methodology opens a research field focused on the development of preeclampsia prognosis markers, mainly generated by the multisystemic effects of the placental disfunction. The developed predicting tools require external validation before using them to assess pregnancy prognosis

Identificación y desarrollo de marcadores predictores de necesidad de finalización de la gestación por preeclampsia

[spa] Esta tesis doctoral se ha centrado en la identificación y desarrollo de marcadores pronósticos de preeclampsia en gestaciones con sospecha clínica de preeclampsia. Inicialmente, se ha valorado la validez externa de las conclusiones del estudio PROGNOSIS en nuestra población. Este estudio propone el uso del cociente sFlt-1/PlGF menor o igual a 38 para descartar la aparición de preeclampsia en una semana. Estas conclusiones se han confirmado en la muestra estudiada. Posteriormente, en las gestaciones con el cociente sFlt-1/PlGF mayor de 38, se ha valorado el papel de estos y otros potenciales marcadores pronósticos de preeclampsia (NT- proBNP y ácido úrico), permitiendo determinaciones repetidas en caso de persistencia de la sospecha clínica. Se ha valorado la dinámica de estos marcadores en gestaciones afectas de preeclampsia con parto prematuro comparado con la no afectas en varias circunstancias. Se evidenció una elevación significativa de NT-proBNP en gestantes con preeclampsia en las 2 semanas previas al parto, mientras que la elevación del cociente sFlt-1/PlGF era previa. En gestaciones afectas de hipertensión crónica, NT-proBNP discriminó mejor que el cociente sFlt- 1/PlGF las gestaciones afectas de preeclampsia. También se evidenció una elevación del cociente sFlt-1/PlGF en gestaciones con retraso de crecimiento sin preeclampsia, pero esta no se ha observado en NT-proBNP. Posteriormente, se ha desarrollado un modelo GEE que determina el riesgo poblacional de parto debido a preeclampsia en una semana. Este modelo incluye el cociente sFlt-1/PlGF, NT-proBNP y edad gestacional a la determinación. El ácido úrico quedó excluido durante la construcción del modelo. Finalmente, se ha construido un modelo predictivo de riesgo individual de parto en una semana por preeclampsia precoz, usando un modelo mixto que combina sFlt-1 MoM, NT-proBNP y la edad gestacional. Durante la construcción del modelo PlGF MoM ha quedado excluido, por bajo rendimiento diagnóstico. Se ha objetivado que los modelos que incluyen NT-proBNP tienen un rendimiento superior a los modelos basados únicamente en factores angiogénicos para la predicción de pronóstica de la preeclampsia. La metodología descrita abre un campo de investigación centrado en el desarrollo de marcadores pronósticos de preeclampsia, originados por los efectos multisistémicos de esta insuficiencia placentaria. Las herramientas predictivas desarrolladas requieren de validación externa previa al uso clínico.This PhD Thesis has focused on the identification and development of preeclampsia prognostic factors in pregnancies with clinical suspicion of preeclampsia. Initially, we assessed the external validity of PROGNOSIS study conclusions in our population. This study showed that an sFlt-1/PlGF ratio of 38 or lower adequately rules-out the development of preeclampsia in one week. These findings have been confirmed on our study sample. Afterwards, these and other potential prognostic preeclampsia markers (NT-proBNP and uric acid) have been assessed in pregnancies with an sFlt-1/PlGF ratio above 38, allowing repeated measurements if clinical suspicion persisted. We have also assessed the changes over time of these markers in pregnancies with preeclampsia and preterm delivery comparing with non-affected pregnancies under different circumstances. We observed a significant raise of NT-proBNP in pregnancies with preeclampsia in the two weeks previous to delivery. In pregnancies affected from chronic hypertension, NT-proBNP distinguished better than sFlt-1/PlGF ratio pregnancies with superimposed preeclampsia. An elevation of sFlt-1/PlGF ratio was also observed in pregnancies with fetal growth restriction without preeclampsia, while this did not occur with NT-proBNP. Subsequently, we developed a GEE model that determines risk of delivery due to preeclampsia in one week, at a population level. This model includes sFlt-1/PlGF ratio, NT- proBNP and gestational age at determination. Uric acid was excluded during the model construction process. Finally, a personal risk prediction tool of delivery due to early-onset preeclampsia has been built, using a mixed model that combines sFlt-1 MoM, NT-proBNP and gestational age. During the construction process, PlGF MoM has been excluded from the model due to low predicting performance. Models that include NT-proBNP have superior performance than models based only in angiogenic markers predicting preeclampsia prognosis. The described methodology opens a research field focused on the development of preeclampsia prognosis markers, mainly generated by the multisystemic effects of the placental disfunction. The developed predicting tools require external validation before using them to assess pregnancy prognosis