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Identificaci贸n y desarrollo de marcadores predictores de necesidad de finalizaci贸n de la gestaci贸n por preeclampsia
Programa de Doctorat en Medicina i Recerca Translacional[spa] Esta tesis doctoral se ha centrado en la identificaci贸n y desarrollo de marcadores pron贸sticos de preeclampsia en gestaciones con sospecha cl铆nica de preeclampsia. Inicialmente, se ha valorado la validez externa de las conclusiones del estudio PROGNOSIS en nuestra poblaci贸n. Este estudio propone el uso del cociente sFlt-1/PlGF menor o igual a 38 para descartar la aparici贸n de preeclampsia en una semana. Estas conclusiones se han confirmado en la muestra estudiada. Posteriormente, en las gestaciones con el cociente sFlt-1/PlGF mayor de 38, se ha valorado el papel de estos y otros potenciales marcadores pron贸sticos de preeclampsia (NT- proBNP y 谩cido 煤rico), permitiendo determinaciones repetidas en caso de persistencia de la sospecha cl铆nica. Se ha valorado la din谩mica de estos marcadores en gestaciones afectas de preeclampsia con parto prematuro comparado con la no afectas en varias circunstancias. Se
evidenci贸 una elevaci贸n significativa de NT-proBNP en gestantes con preeclampsia en las 2 semanas previas al parto, mientras que la elevaci贸n del cociente sFlt-1/PlGF era previa. En gestaciones afectas de hipertensi贸n cr贸nica, NT-proBNP discrimin贸 mejor que el cociente sFlt- 1/PlGF las gestaciones afectas de preeclampsia. Tambi茅n se evidenci贸 una elevaci贸n del cociente sFlt-1/PlGF en gestaciones con retraso de crecimiento sin preeclampsia, pero esta no se ha observado en NT-proBNP. Posteriormente, se ha desarrollado un modelo GEE que determina el riesgo poblacional de parto debido a preeclampsia en una semana. Este modelo incluye el cociente sFlt-1/PlGF, NT-proBNP y edad gestacional a la determinaci贸n. El 谩cido 煤rico qued贸 excluido durante la construcci贸n del modelo. Finalmente, se ha construido un modelo predictivo de riesgo individual de parto en una semana por preeclampsia precoz, usando un modelo mixto que combina sFlt-1 MoM, NT-proBNP y la edad gestacional. Durante la construcci贸n del modelo PlGF MoM ha quedado excluido, por bajo rendimiento diagn贸stico. Se ha objetivado que los modelos que incluyen NT-proBNP tienen un rendimiento superior a los modelos basados 煤nicamente en factores angiog茅nicos para la predicci贸n de pron贸stica de la preeclampsia. La metodolog铆a descrita abre un campo de investigaci贸n centrado en el desarrollo de marcadores pron贸sticos de preeclampsia, originados por los efectos multisist茅micos de esta insuficiencia placentaria. Las herramientas predictivas desarrolladas requieren de validaci贸n externa previa al uso cl铆nico.[eng] This PhD Thesis has focused on the identification and development of preeclampsia prognostic factors in pregnancies with clinical suspicion of preeclampsia. Initially, we assessed the external validity of PROGNOSIS study conclusions in our population. This study showed that an sFlt-1/PlGF ratio of 38 or lower adequately rules-out the development of preeclampsia in one week. These findings have been confirmed on our study sample. Afterwards, these and other potential prognostic preeclampsia markers (NT-proBNP and uric acid) have been assessed in
pregnancies with an sFlt-1/PlGF ratio above 38, allowing repeated measurements if clinical suspicion persisted. We have also assessed the changes over time of these markers in pregnancies with preeclampsia and preterm delivery comparing with non-affected pregnancies under different circumstances. We observed a significant raise of NT-proBNP in pregnancies with preeclampsia in the two weeks previous to delivery. In pregnancies affected from chronic hypertension, NT-proBNP distinguished better than sFlt-1/PlGF ratio pregnancies with superimposed preeclampsia. An elevation of sFlt-1/PlGF ratio was also observed in pregnancies with fetal growth restriction without preeclampsia, while this did not occur with NT-proBNP. Subsequently, we developed a GEE model that determines risk of delivery due to preeclampsia in one week, at a population level. This model includes sFlt-1/PlGF ratio, NT- proBNP and gestational age at determination. Uric acid was excluded during the model construction process. Finally, a personal risk prediction tool of delivery due to early-onset preeclampsia has been built, using a mixed model that combines sFlt-1 MoM, NT-proBNP and gestational age. During the construction process, PlGF MoM has been excluded from the model due to low predicting performance. Models that include NT-proBNP have superior performance than models based only in angiogenic markers predicting preeclampsia prognosis. The described methodology opens a research field focused on the development of preeclampsia prognosis markers, mainly generated by the multisystemic effects of the placental disfunction. The developed predicting tools require external validation before using them to assess pregnancy prognosis
Identificaci贸n y desarrollo de marcadores predictores de necesidad de finalizaci贸n de la gestaci贸n por preeclampsia
[spa] Esta tesis doctoral se ha centrado en la identificaci贸n y desarrollo de marcadores pron贸sticos de preeclampsia en gestaciones con sospecha cl铆nica de preeclampsia. Inicialmente, se ha valorado la validez externa de las conclusiones del estudio PROGNOSIS en nuestra poblaci贸n. Este estudio propone el uso del cociente sFlt-1/PlGF menor o igual a 38 para descartar la aparici贸n de preeclampsia en una semana. Estas conclusiones se han confirmado en la muestra estudiada. Posteriormente, en las gestaciones con el cociente sFlt-1/PlGF mayor de 38, se ha valorado el papel de estos y otros potenciales marcadores pron贸sticos de preeclampsia (NT- proBNP y 谩cido 煤rico), permitiendo determinaciones repetidas en caso de persistencia de la sospecha cl铆nica. Se ha valorado la din谩mica de estos marcadores en gestaciones afectas de preeclampsia con parto prematuro comparado con la no afectas en varias circunstancias. Se evidenci贸 una elevaci贸n significativa de NT-proBNP en gestantes con preeclampsia en las 2 semanas previas al parto, mientras que la elevaci贸n del cociente sFlt-1/PlGF era previa. En gestaciones afectas de hipertensi贸n cr贸nica, NT-proBNP discrimin贸 mejor que el cociente sFlt- 1/PlGF las gestaciones afectas de preeclampsia. Tambi茅n se evidenci贸 una elevaci贸n del cociente sFlt-1/PlGF en gestaciones con retraso de crecimiento sin preeclampsia, pero esta no se ha observado en NT-proBNP. Posteriormente, se ha desarrollado un modelo GEE que determina el riesgo poblacional de parto debido a preeclampsia en una semana. Este modelo incluye el cociente sFlt-1/PlGF, NT-proBNP y edad gestacional a la determinaci贸n. El 谩cido 煤rico qued贸 excluido durante la construcci贸n del modelo. Finalmente, se ha construido un modelo predictivo de riesgo individual de parto en una semana por preeclampsia precoz, usando un modelo mixto que combina sFlt-1 MoM, NT-proBNP y la edad gestacional. Durante la construcci贸n del modelo PlGF MoM ha quedado excluido, por bajo rendimiento diagn贸stico. Se ha objetivado que los modelos que incluyen NT-proBNP tienen un rendimiento superior a los modelos basados 煤nicamente en factores angiog茅nicos para la predicci贸n de pron贸stica de la preeclampsia. La metodolog铆a descrita abre un campo de investigaci贸n centrado en el desarrollo de marcadores pron贸sticos de preeclampsia, originados por los efectos multisist茅micos de esta insuficiencia placentaria. Las herramientas predictivas desarrolladas requieren de validaci贸n externa previa al uso cl铆nico.This PhD Thesis has focused on the identification and development of preeclampsia prognostic factors in pregnancies with clinical suspicion of preeclampsia. Initially, we assessed the external validity of PROGNOSIS study conclusions in our population. This study showed that an sFlt-1/PlGF ratio of 38 or lower adequately rules-out the development of preeclampsia in one week. These findings have been confirmed on our study sample. Afterwards, these and other potential prognostic preeclampsia markers (NT-proBNP and uric acid) have been assessed in
pregnancies with an sFlt-1/PlGF ratio above 38, allowing repeated measurements if clinical suspicion persisted. We have also assessed the changes over time of these markers in pregnancies with preeclampsia and preterm delivery comparing with non-affected pregnancies under different circumstances. We observed a significant raise of NT-proBNP in pregnancies with preeclampsia in the two weeks previous to delivery. In pregnancies affected from chronic hypertension, NT-proBNP distinguished better than sFlt-1/PlGF ratio pregnancies with superimposed preeclampsia. An elevation of sFlt-1/PlGF ratio was also observed in pregnancies with fetal growth restriction without preeclampsia, while this did not occur with NT-proBNP. Subsequently, we developed a GEE model that determines risk of delivery due to preeclampsia in one week, at a population level. This model includes sFlt-1/PlGF ratio, NT- proBNP and gestational age at determination. Uric acid was excluded during the model construction process. Finally, a personal risk prediction tool of delivery due to early-onset preeclampsia has been built, using a mixed model that combines sFlt-1 MoM, NT-proBNP and gestational age. During the construction process, PlGF MoM has been excluded from the model due to low predicting performance. Models that include NT-proBNP have superior performance than models based only in angiogenic markers predicting preeclampsia prognosis. The described methodology opens a research field focused on the development of preeclampsia prognosis markers, mainly generated by the multisystemic effects of the placental disfunction. The developed predicting tools require external validation before using them to assess pregnancy prognosis