Insulin Resistance in Vascular Endothelial Cells Promotes Intestinal Tumor Formation

The risk of several cancers, including colorectal cancer, is increased in patients with obesity and type 2 diabetes, conditions characterized by hyperinsulinemia and insulin resistance. Because hyperinsulinemia itself is an independent risk factor for cancer development, we examined tissue-specific insulin action in intestinal tumor formation. In vitro, insulin increased proliferation of primary cultures of intestinal tumor epithelial cells from ApcMin/+ mice by over 2-fold. Surprisingly, targeted deletion of insulin receptors in intestinal epithelial cells in ApcMin/+ mice did not change intestinal tumor number or size distribution on either a low or high-fat diet. We therefore asked whether cells in the tumor stroma might explain the association between tumor formation and insulin resistance. To this end, we generated ApcMin/+ mice with loss of insulin receptors in vascular endothelial cells. Strikingly, these mice had 42% more intestinal tumors than controls, no change in tumor angiogenesis, but increased expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in primary culture of tumor endothelial cells. Insulin decreased VCAM-1 expression and leukocyte adhesion in quiescent tumor endothelial cells with intact insulin receptors and partly prevented increases in VCAM-1 and leukocyte adhesion after treatment with tumor necrosis factor-α. Knockout of insulin receptors in endothelial cells also increased leukocyte adhesion in mesenteric venules and increased the frequency of neutrophils in tumors. We conclude that although insulin is mitogenic for intestinal tumor cells in vitro, its action on tumor cells in vivo is via signals from the tumor microenvironment. Insulin resistance in tumor endothelial cells produces an activated, proinflammatory state that promotes tumorigenesis. Improvement of endothelial dysfunction may reduce colorectal cancer risk in patients with obesity and type 2 diabetes

Coordinated optimization of visual cortical maps (II) Numerical studies

It is an attractive hypothesis that the spatial structure of visual cortical architecture can be explained by the coordinated optimization of multiple visual cortical maps representing orientation preference (OP), ocular dominance (OD), spatial frequency, or direction preference. In part (I) of this study we defined a class of analytically tractable coordinated optimization models and solved representative examples in which a spatially complex organization of the orientation preference map is induced by inter-map interactions. We found that attractor solutions near symmetry breaking threshold predict a highly ordered map layout and require a substantial OD bias for OP pinwheel stabilization. Here we examine in numerical simulations whether such models exhibit biologically more realistic spatially irregular solutions at a finite distance from threshold and when transients towards attractor states are considered. We also examine whether model behavior qualitatively changes when the spatial periodicities of the two maps are detuned and when considering more than 2 feature dimensions. Our numerical results support the view that neither minimal energy states nor intermediate transient states of our coordinated optimization models successfully explain the spatially irregular architecture of the visual cortex. We discuss several alternative scenarios and additional factors that may improve the agreement between model solutions and biological observations.Comment: 55 pages, 11 figures. arXiv admin note: substantial text overlap with arXiv:1102.335

Abstracts from the 8th International Conference on cGMP Generators, Effectors and Therapeutic Implications

This work was supported by a restricted research grant of Bayer AG

Experimentelle Wärme-, Stoffübergangsuntersuchungen an einem rotierenden Kühlkanalmodell mit Rippen

Die Innenkühlung der Schaufeln ist ein wesentliches Merkmal der Kühlung von thermisch hochbelasteten Turbinenstufen. Angestellte Rippen und 180°-Krümmer, sowie zusätzliche Volumenkräfte durch Rotation, beeinflussen das Strömungs- und Temperaturfeld in den Innenkühlkanälen. Mit dieser Arbeit soll ein Beitrag zum besseren Verständnis der Wirkung des komplexen Strömungsfeldes auf den Wärme-/Stoffübergang aller vier Wände eines quadratischen Kanals geleistet werden. Es werden zunächst die Grundlagen der Innenkühlung beschrieben und die, für diese Arbeit relevanten, Ursachen für die charakteristischen Sekundärbewegungen in Innenkühlsystemen erläutert. Für die experimentellen Untersuchungen wurde ein bestehender Prüfstand mit neuer Messtechnik und neuem Rotor mit Modell ausgestattet. Als Messverfahren kam die Naphthalin-Sublimationstechnik zum Einsatz, wodurch eine Betrachtung des Einflusses der Corioliskraft auf den lokalen Wärme-/Stoffübergang unabhängig von Auftriebseffekten möglich war. Anhand von Vergleichen mit Literaturangaben konnte die Funktionsfähigkeit bei der Durchführung von stationären, wie auch rotierenden, Versuchen nachgewiesen werden. Während der Versuchsdurchführung wurden drei verschiedene Rippenkonfigurationen, die Reynolds-Zahl sowie die Rotations-Zahl variiert. Die ermittelte Datenbasis wird systematisch analysiert. Dabei wird ein Hauptaugenmerk auf die lokalen Verteilungen der Stoffübergangsergebnisse im Rippenzwischenraum gelegt. Hierbei werden, ausgehend von Literaturangaben bezüglich des Geschwindigkeitsfeldes im stationären Modell, die Ursachen für den im rotierenden Modell gemessenen Wärme-/Stoffübergang erklärt. Des weiteren wird gezeigt, wie verschiedene Eintrittsrandbedingungen in einen rotierenden, berippten Kanal zu unterschiedlichen Resultaten führen können. Abschließend erfolgt eine vergleichende Bewertung der einzelnen Rippenkonfigurationen hinsichtlich des Nutzungsgrades. Anhand der Ergebnisse bleibt festzuhalten, dass die Eintrittsrandbedingungen, der Rippenwinkel und die Wahl der zu berippenden Wand entscheidend für eine optimale Kühlwirkung sind. Der Einfluss der Rotation kann lokal zu hohen Gradienten in der Wandtemperatur führen. Global ist der Corioliskrafteffekt, verglichen mit dem glatten Modell, moderat