Estudo de genes candidatos envolvidos na resposta à medicação antipsicótica em esquizofrênicos

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Shared genetic background between children and adults with attention deficit/hyperactivity disorder

Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurodevelopmental disorder characterized by age-inappropriate symptoms of inattention, impulsivity, and hyperactivity that persist into adulthood in the majority of the diagnosed children. Despite several risk factors during childhood predicting the persistence of ADHD symptoms into adulthood, the genetic architecture underlying the trajectory of ADHD over time is still unclear. We set out to study the contribution of common genetic variants to the risk for ADHD across the lifespan by conducting meta-analyses of genome-wide association studies on persistent ADHD in adults and ADHD in childhood separately and jointly, and by comparing the genetic background between them in a total sample of 17,149 cases and 32,411 controls. Our results show nine new independent loci and support a shared contribution of common genetic variants to ADHD in children and adults. No subgroup heterogeneity was observed among children, while this group consists of future remitting and persistent individuals. We report similar patterns of genetic correlation of ADHD with other ADHD-related datasets and different traits and disorders among adults, children, and when combining both groups. These findings confirm that persistent ADHD in adults is a neurodevelopmental disorder and extend the existing hypothesis of a shared genetic architecture underlying ADHD and different traits to a lifespan perspectiv

CLOCK polymorphisms in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) : further evidence linking sleep and circadian disturbances and ADHD

Circadian and sleep disorders, short sleep duration, and evening chronotype are often present in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). CLOCK, considered the master gene in the circadian rhythm, has been explored by few studies. Understanding the relationship between ADHD and CLOCK may provide additional information to understand the correlation between ADHD and sleep problems. In this study, we aimed to explore the association between ADHD and CLOCK, using several genetic markers to comprehensively cover the gene extension. A total of 259 ADHD children and their parents from a Brazilian clinical sample were genotyped for eight single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the CLOCK locus. We tested the individual markers and the haplotype effects using binary logistic regression. Binary logistic and linear regressions considering ADHD symptoms among ADHD cases were conducted as secondary analysis. As main result, the analysis showed a risk effect of the G-A-T-G-G-C-G-A (rs534654, rs1801260, rs6855837, rs34897046, rs11931061, rs3817444, rs4864548, rs726967) haplotype on ADHD. A suggestive association between ADHD and rs534654 was observed. The results suggest that the genetic susceptibility to circadian rhythm attributed to the CLOCK gene may play an important role on ADHD

Contribuição de genes expressos em rotas de neurodesenvolvimento para a suscetibilidade ao transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH.Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility

Contribuição de genes expressos em rotas de neurodesenvolvimento para a suscetibilidade ao transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH.Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility

O polimorfismo Val158Met do gene COMT e TDAH : um estudo de suscetibilidade genética e farcogenética

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma doença psiquiátrica de etiologia complexa, muito comum em crianças e adolescentes. Caracteriza-se pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, além de uma alta taxa de comorbidade com transtornos disruptivos do comportamento. Em relação a sua neurobiologia, uma hipótese atualmente aceita é de que crianças com TDAH apresentam um déficit funcional significativo do córtex pré-frontal, com um aparente desequilíbrio de catecolaminas. A enzima Catecol-O-metiltransferase (COMT) atua na degradação de catecolaminas na fenda sináptica e é responsável pela maior parte da degradação de dopamina no córtex pré-frontal. Dessa forma, esta enzima age diretamente no balanço dopaminérgico e noradrenérgico. O polimorfismo Val158Met do gene COMT ocasiona uma troca de aminoácidos, afetando sua termoestabilidade enzimática. Estudos indicam que esta variação enzimática da COMT tem um papel relevante na heterogeneidade fenotípica encontrada no TDAH, podendo estar envolvida no surgimento de transtornos disruptivos do comportamento. Em relação ao tratamento, o fármaco comumente prescrito é o metilfenidato. Este medicamento parece agir diretamente no aumento dos níveis de catecolaminas na fenda sináptica, através do bloqueio do transportador de dopamina e de noradrenalina. Devida a ação direta da COMT na degradação de catecolaminas e a importância do nível desses neurotransmissores na melhora da sintomatologia do TDAH, fazse também necessário o conhecimento sobre o possível efeito farmacogenético do gene no transtorno. Um total de 473 crianças foram genotipadas para o polimorfismo Val158Met. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foi realizado através de três estágios, previamente descrito na literatura. Dentre esses pacientes, 251 satisfizeram os critérios de inclusão para participar do estudo farmacogenético. Variáveis que poderiam atuar como potenciais confundidores foram analisadas. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos sintomas foi baseada na Escala de Swanson, Nolan e 4 Pelham versão IV, e aplicada pelos psiquiatras (sem o conhecimento dos genótipos dos pacientes) antes do tratamento e no primeiro e terceiro mês de tratamento Pacientes com o genótipo Val/Val mostraram uma taxa 12% maior de transtornos disruptivos do comportamento quando comparados com indivíduos portadores do alelo Met (2 = 5,729, p = 0,017, OR = 1,62). De acordo com o teste farmacogenético, foi encontrado um efeito significante do tempo de tratamento (n = 112; F2,231 = 5,35, p = 0,005) e do gene COMT (F1,148 = 5,02, p = 0,027) na melhora clínica dos escores de oposição. Além disso, também foi vista uma interação significante entre a presença do alelo Met e o tempo de tratamento nos escores de oposição nesse período (F2,229 = 6,40, p = 0,002). Nossos resultados indicam que existe uma diferença significante na presença de transtorno disruptivo do comportamento em crianças com TDAH, de acordo com o genótipo do polimorfismo Val158Met. O genótipo Val/Val parece predizer a presença desse comportamento antissocial em crianças com TDAH. Além disso, nosso estudo farmacogenético mostrou um efeito prejudicial do genótipo Val/Val na melhora clínica dos sintomas de oposição em meninos com TDAH tratados com metilfenidato.Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a common psychiatric condition that affects children and adolescents worldwide. This disorder is defined by symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. Comorbidity with other disorders, such as Disruptive Behaviour Disorders (DBD) is very common. Regarding ADHD‟s neurobiology, there is a hypothesis that children with ADHD have prefrontal cortex (PFC) deficits with inadequate catecholamine transmission. The enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) degrades catecholamines and it has been suggested that it plays a key role in prefrontal cortical functioning. COMT accounts for most of the degradation of dopamine in the PFC. The Val158Met polymorphism is functional. It affects the thermostability of the protein. Several studies suggest that this variation in COMT has a relevant role in ADHD heterogeneity, and it can lead to emergence of DBD. Methylphenidate (MPH) is the most widely used drug to treat ADHD. The effect of MPH on catecholaminergic pathways results in an improvement of the PFC functioning by blockade of dopamine and norepinephrine transporters. Due to action of COMT in catecholaminergic balance, it is necessary to know about the pharmacogenetic effect of COMT in ADHD. A sample of 473 children with ADHD was genotyped for the Val158Met polymorphism. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Around these patients, 251 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the pharmacogenetic study. Potential confounders were evaluated. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The outcome measure was the parent-rated oppositional subscale of the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV. The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and in the first and third months. Patients homozygous for Val allele showed a higher frequency of DBD (+ 12%) than Met allele carriers (2 = 5.729, p = 0.017, OR = 1.62). We detected 6 significant improvement in SNAP-IV oppositional scores from baseline to the first and three months of treatment (n = 112; F2,231 = 5.35, p = 0.005). A significant effect of the presence of Met allele during three months of treatment (F1,148 = 5.02, p = 0.027), and a significant interaction between the Met allele and treatment over time for the SNAP-IV oppositional scores during this period of treatment (F2,229 = 6.40, p = 0.002) were both observed. Therefore, our results indicate that there is a significant difference in the presence of disruptive behavior disorders in children with ADHD according to Val158Met genotype. This antisocial behavior in children with ADHD seems to be predicted by Val/Val genotype in COMT gene. Moreover, pharmacogenetic results suggest an effect of the COMT genotype on the trajectory of ODD symptoms improvement with MPH treatment in boys with ADHD

O polimorfismo Val158Met do gene COMT e TDAH : um estudo de suscetibilidade genética e farcogenética

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma doença psiquiátrica de etiologia complexa, muito comum em crianças e adolescentes. Caracteriza-se pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, além de uma alta taxa de comorbidade com transtornos disruptivos do comportamento. Em relação a sua neurobiologia, uma hipótese atualmente aceita é de que crianças com TDAH apresentam um déficit funcional significativo do córtex pré-frontal, com um aparente desequilíbrio de catecolaminas. A enzima Catecol-O-metiltransferase (COMT) atua na degradação de catecolaminas na fenda sináptica e é responsável pela maior parte da degradação de dopamina no córtex pré-frontal. Dessa forma, esta enzima age diretamente no balanço dopaminérgico e noradrenérgico. O polimorfismo Val158Met do gene COMT ocasiona uma troca de aminoácidos, afetando sua termoestabilidade enzimática. Estudos indicam que esta variação enzimática da COMT tem um papel relevante na heterogeneidade fenotípica encontrada no TDAH, podendo estar envolvida no surgimento de transtornos disruptivos do comportamento. Em relação ao tratamento, o fármaco comumente prescrito é o metilfenidato. Este medicamento parece agir diretamente no aumento dos níveis de catecolaminas na fenda sináptica, através do bloqueio do transportador de dopamina e de noradrenalina. Devida a ação direta da COMT na degradação de catecolaminas e a importância do nível desses neurotransmissores na melhora da sintomatologia do TDAH, fazse também necessário o conhecimento sobre o possível efeito farmacogenético do gene no transtorno. Um total de 473 crianças foram genotipadas para o polimorfismo Val158Met. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foi realizado através de três estágios, previamente descrito na literatura. Dentre esses pacientes, 251 satisfizeram os critérios de inclusão para participar do estudo farmacogenético. Variáveis que poderiam atuar como potenciais confundidores foram analisadas. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos sintomas foi baseada na Escala de Swanson, Nolan e 4 Pelham versão IV, e aplicada pelos psiquiatras (sem o conhecimento dos genótipos dos pacientes) antes do tratamento e no primeiro e terceiro mês de tratamento Pacientes com o genótipo Val/Val mostraram uma taxa 12% maior de transtornos disruptivos do comportamento quando comparados com indivíduos portadores do alelo Met (2 = 5,729, p = 0,017, OR = 1,62). De acordo com o teste farmacogenético, foi encontrado um efeito significante do tempo de tratamento (n = 112; F2,231 = 5,35, p = 0,005) e do gene COMT (F1,148 = 5,02, p = 0,027) na melhora clínica dos escores de oposição. Além disso, também foi vista uma interação significante entre a presença do alelo Met e o tempo de tratamento nos escores de oposição nesse período (F2,229 = 6,40, p = 0,002). Nossos resultados indicam que existe uma diferença significante na presença de transtorno disruptivo do comportamento em crianças com TDAH, de acordo com o genótipo do polimorfismo Val158Met. O genótipo Val/Val parece predizer a presença desse comportamento antissocial em crianças com TDAH. Além disso, nosso estudo farmacogenético mostrou um efeito prejudicial do genótipo Val/Val na melhora clínica dos sintomas de oposição em meninos com TDAH tratados com metilfenidato.Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a common psychiatric condition that affects children and adolescents worldwide. This disorder is defined by symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. Comorbidity with other disorders, such as Disruptive Behaviour Disorders (DBD) is very common. Regarding ADHD‟s neurobiology, there is a hypothesis that children with ADHD have prefrontal cortex (PFC) deficits with inadequate catecholamine transmission. The enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) degrades catecholamines and it has been suggested that it plays a key role in prefrontal cortical functioning. COMT accounts for most of the degradation of dopamine in the PFC. The Val158Met polymorphism is functional. It affects the thermostability of the protein. Several studies suggest that this variation in COMT has a relevant role in ADHD heterogeneity, and it can lead to emergence of DBD. Methylphenidate (MPH) is the most widely used drug to treat ADHD. The effect of MPH on catecholaminergic pathways results in an improvement of the PFC functioning by blockade of dopamine and norepinephrine transporters. Due to action of COMT in catecholaminergic balance, it is necessary to know about the pharmacogenetic effect of COMT in ADHD. A sample of 473 children with ADHD was genotyped for the Val158Met polymorphism. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Around these patients, 251 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the pharmacogenetic study. Potential confounders were evaluated. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The outcome measure was the parent-rated oppositional subscale of the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV. The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and in the first and third months. Patients homozygous for Val allele showed a higher frequency of DBD (+ 12%) than Met allele carriers (2 = 5.729, p = 0.017, OR = 1.62). We detected 6 significant improvement in SNAP-IV oppositional scores from baseline to the first and three months of treatment (n = 112; F2,231 = 5.35, p = 0.005). A significant effect of the presence of Met allele during three months of treatment (F1,148 = 5.02, p = 0.027), and a significant interaction between the Met allele and treatment over time for the SNAP-IV oppositional scores during this period of treatment (F2,229 = 6.40, p = 0.002) were both observed. Therefore, our results indicate that there is a significant difference in the presence of disruptive behavior disorders in children with ADHD according to Val158Met genotype. This antisocial behavior in children with ADHD seems to be predicted by Val/Val genotype in COMT gene. Moreover, pharmacogenetic results suggest an effect of the COMT genotype on the trajectory of ODD symptoms improvement with MPH treatment in boys with ADHD

Análise proteômica do estágio larval do parasito Echinococcus granulosus

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