Ensaio Sobre a Relação de Pernambuco com o Indicador Produtos Criativos Adotado no Índice Global de Inovação / Essay on Pernambuco's Relationship with the Creative Products Indicator Adopted in the Global Innovation Index

O estudo sobre o papel do estado de Pernambuco na contribuição para o indicador Produtos Criativos, no Índice Global de Inovação (GII) busca identificar uma métrica para definir o nível de inovação de cada país, publicado anualmente pela Universidade de Cornell, juntamente com a INSEAD e a Organização Mundial da Propriedade Intelectual (OMPI). O índice foi criado em 2007, e, em 2017, englobava 127 países, representando 92,5% da população mundial e 97,6% do PIB. O GII busca estabelecer métricas capazes de melhor capturar as múltiplas facetas da inovação e de revelar suas vantagens para a sociedade. O índice se tornou referência sobre inovação no mundo, analisando não só medidas tradicionais de inovação, como quantidade de artigos científicos publicados ou nível de investimentos em pesquisa e desenvolvimento de cada país, mas também vários outros fatores englobados em inovação, totalizando 81 indicadores. Portanto, busca-se entender a contribuição de Pernambuco para o indicador Produtos Criativos do Índice Global de Inovação, e, com isso, buscar uma maior participação do estado em ações e produções de economia criativa e produtos criativos, a fim de contribuir para o grau de inovação do país e aumentar o grau de inovação do estado

Études cristallographiques du récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase en complexe avec un peptide antagoniste

L'interaction entre le récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR) et l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) joue un rôle important dans de nombreuses conditions physiologiques aussi bien que pathologiques liées à la dégradation de la matrice extracellulaire : réparation du tissu, recrutement des neutrophiles pendant une inflammation, invasion tumorale et prolifération métastatique. Le couple formé par uPAR et uPA est capable d'interagir avec différents protéines pour participer à des processus d'adhésion et de migration cellulaire, de signalisation et de chimiotactisme. De nombreuses évidences démontrent la participation du couple uPAR/uPA dans les processus de prolifération cancéreuse et de prolifération des métastases via l'activation péricellulaire du plasminogène, mais aussi par les différentes interactions qu'il peut établir avec d'autres protéines. De ce fait, l'inhibition de l'interaction entre uPAR et uPA a un potentiel thérapeutique très intéressante. La structure tridimensionnelle d'un complexe entre uPAR et un peptide antagoniste de son interaction avec uPA a été résolue à 2.7 Å de résolution. Cette structure révèle le mécanisme par lequel le peptide inhibe l'interaction uPAR:uPA, établissant les bases pour l'optimisation des peptides antagonistes ainsi que le développement de nouvelles molécules dans un but thérapeutique. Ces résultats nous ont permit de proposer un modèle du complexe uPAR:uPA et comprendre comment ce couple pourrait interagir avec ses différents partenaires.The interaction between the urokinase type plasminogen activator receptor (uPAR) and the urokinase type plasminogen activator (uPA) plays an important role in several physiological or pathological conditions in which the extracellular matrix degradation takes place: tissue remodeling, neutrophile recruitment during inflammation, tumoral invasion and metastasis. The couple formed by uPAR and uPA can interact with different proteins participating in cellular adhesion and migration, signal transduction or chemotaxis. The implication of uPAR/uPA couple in cancer proliferation and metastasis through pericellular activation of the plasminogen has been widely demonstrated. Inhibition of the interaction between uPAR and uPA becomes an interesting therapeutic target. The three dimensional structure of a complex between uPAR and an antagonist peptide of uPA's interaction was solved at 2.7 Å. This structure suggests a mechanism for the inhibition of the uPAR/uPA interaction, establishing the bases for the optimization of antagonist peptides as well as new structures with a therapeutic goal. In addition, these results allowed us to propose a model for the uPAR/uPA complex and to understand how this couple may interact with its different partners.PARIS-Museum Hist.Naturelle (751052304) / SudocSudocFranceF

Effets pharmacologiques des toxines de type alpha de scorpion sur les canaux sodiques de l'insecte et du mammifère

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Vers un vaccin contre la protéine Tat, une protéine toxique multifonctionnelle libérée par le VIH ((Toward a vaccine against Tat protein, an HIV-specifically released toxin))

The trans-activator of transcription (Tat) is a potential HIV vaccine target since (1) an immune response to Tat correlates with non-progression in the disease and (2) Tat may contribute to AIDS-associated pathology. To elaborate a toxoid we searched for a Tat variant with impaired trans-activation activity but with wild type-like immunogenicity. We transfected a stable HL12 cell line expressing a Tat-dependent EGFP by a plasmid expressing Tat variants, and measured fluorescence-based trans-activation activity using FACS. Clearly, the transactivation determinant includes the core, cystein-rich and basic regions of Tat. Two mutations in the basic region, R52Q,R53Q, decreased Tat transactivation activity but did not alter its immunogenicity. Finally, we showed that Tat elicits an antibody response in the absence of adjuvant, due to residues located in its first 48 N-terminal amino acids. R52Q,R53QTat may constitute an anti-Tat vaccine candidate, which may not require the use of adjuvantLe trans-activateur transcriptionnel (Tat) du VIH-1 est une cible vaccinale potentielle car (1) la réponse immune contre Tat corrèle avec la non progression vers le stade SIDA et (2) Tat peut contribuer au développement de certaines pathologies associées au SIDA. Pour élaborer un toxoïde nous avons cherché un variant de Tat dépourvu d'activité de transactivation et qui possède des propriétés immunogéniques conservées. Nous avons transfecté une lignée stable exprimant la EGFP de façon Tat dépendante, à l'aide de plasmides exprimant des variants de Tat. Nous avons ensuite mesuré par FACS la fluorescence induite par l'activité de transactivation. Les deux mutations, R52Q,R53Q, diminuent la transactivation mais n'altèrent pas l'immunogénicité. De plus, nous avons montré que TAT induit une réponse humorale sans adjuvant qui dépend des 48 acides aminés N-terminaux. Le variant TAT(R52Q,R53Q) peut constituer un vaccin qui ne requière pas l'emploi d'adjuvantPARIS-Museum Hist.Naturelle (751052304) / SudocSudocFranceF

Recherche et analyse des éléments moléculaires qui permettent aux toxines animales de lier les canaux KV1

ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocPARIS-Museum Hist.Naturelle (751052304) / SudocSudocFranceF

Etude de l'isomérisation cis-trans de la liaison aminoacyl-proline (conception de nouveaux inhibiteurs de la cyclophiline hCyp-18)

Les travaux décrits dans ce manuscrit onr été réalisés au CEA/Saclay au sein du Département d'Ingénierie et d'Etudes des Protéines (DIEP). Ils se situent à l'interface entre la chimie et les sciences du vivant. Leur objet était de parvenir à mieux comprendre le mécanisme d'une enzyme, afin de développer par la suite des inhibiteurs potentiels de type analogue à l'état de transition. La protéine choisie pour cette étude est la cyclophiline humaine hCyp-18, une enzyme cytosolique et ubiquitaire. Elle catalyse l'interconversion cis-trans des liaisons amionacyl-proline, l'une des étapes lentes et limitantes du repliement des peptides et des protéines. HCyp-18 est ainsi impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires et joue un rôle dans l'une des voies de l'immunosuppression. Enfin, son implication dans l'infection de l'organisme par le virus HIV-1 en a fait une nouvelle cible thérapeutique de choix pour la lutte contre le SIDA. Dans un premier temps, à l'aide de petits peptides modifiés, nous avons évalué les phénomènes moléculaires responsables des interactions entre hCyp-18 et ses substrats...The study reported in this manuscript was carried out in the "Département d'Ingénierie et d'Etudes des Protéines" (DIEP) of the CEA/Saclay. This work deals with a study of an enzyme catalytic mechanism and with the development of new transition-state based inhibitors : the subject was at the interface of chemistry and biology. We choosed to study the cytosolic and ubiquitous human cyclophilin hCyp-18. This enzyme catalyses the cis-trans interconversion of the aminoacyl-proline peptide bond, one of the very slow and rate-limiting steps of protein folding ; hCyp-18 is involved in many cellular functions. This enzyme is implicated in one of the numerous way of immunosuppression, and it plays a critical role during infection by HIV-1 viruses. Therefore, hCyp-18 is an interesting new therapeutic target to fight AIDS. This work began with a study of the molecular interactions between hCyp-18 and its substrates. Using small modified peptides, we found that the active site of this enzyme is divided in two functionnaly independent subsites...ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Conception de ligands protéiques par bioinformatique et modélisation moléculaire

L accroissement des connaissances, structurales et fonctionnelles, des protéines nous donne désormais une vision plus précise des phénomènes d interaction. Ce travail présente le développement d une nouvelle méthode de conception de ligands protéiques, laquelle repose sur le transfert d un groupe de résidus, appartenant à un ligand connu et contribuant de façon importante à la liaison avec une cible d intérêt, sur une protéine hôte, de moins de 100 résidus (mini-protéines). Ces protéines hôtes sont identifiées de manière systématique dans la Protein Data Bank . L approche a été appliquée pour le développement de ligands du canal Kv1.2. Trois ligands, possédant des constantes d inhibition micromolaires, ont été ainsi conçus.The increasing structural and functional knowledge of proteins gives us a clearer idea of how they interact. This work presents the development of a new method enabling the design of protein ligands based on the transfer of a set of aminoacids of a known ligand, contributing to the binding of a choosen target on an host protein, containing less than 100 residues (mini-proteins). These host proteins are identified from the Protein Data Bank in a systematic manner. This approach has been applied to the development of new ligands of the Kv1.2 channel. Three ligands have been designed with inhibition constants in the micromolar range.PARIS-Museum Hist.Naturelle (751052304) / SudocSudocFranceF

Etude d'une interaction protéine-protéine par ingénierie et marquages chimiques

Les travaux de recherche réalises au cours de cette thèse au sein du département d'ingénierie et d'étude des protéines du CEA/SACLAY, sont situés à l'interface de la chimie et de la biologie. En effet, l'objectif a été de concevoir, développer, puis exploiter de nouveaux outils chimiques pour l'étude structurale d'une protéine membranaire essentielle à la communication intercellulaire au niveau des jonctions neuromusculaires et du système nerveux. Cette protéine, le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (NACHR), est impliquée dans un certain nombre de myopathies et de pathologies du système nerveux. Elle est également la cible de peptides antagonistes toxiques, issus de divers venins, qui se lient de manière quasi-irréversible au site du neurotransmetteur. Comme la plupart des protéines membranaires, cette macromolécule n'a pu être cristallisée et sa structure tridimensionnelle n'est pas connue. De nombreuses disciplines, telles que la biologie moléculaire, la microscopie électronique, l'électrophysiologie ou bien les techniques de marquage chimique ont été largement utilisées afin d'en proposer un modèle. Au cours de cette thèse, le marquage chimique a été particulièrement aborde grâce a une nouvelle génération de sondes obtenue par ingénierie chimique de la toxine de naja nigricollis. Jusqu'à présent, les toxines extraites de venins étaient statistiquement mono modifiées sur les résidus lysines. Dans notre cas, des analogues de la toxine, modifies en un site prédétermine, ont été synthétisés sur support solide en remplaçant un acide amine du site toxique par un résidu cystéine. Cet acide amine peut alors être aisément couple à un réactif spécifique des fonctions thiols. Ainsi, deux types de groupements électrophiles ont pu être greffes régiospécifiquement sur la toxine grâce a des synthons bifonctionnels. Le premier, homobifonctionnel, est de type bis-maléimide. Le deuxième, hétérobifonctionnel, est couple à la toxine par l'intermédiaire d'un pont disulfure et porte un groupement photoactivable de type aryldiazonium. Des expériences de marquage d'affinité, réalisés a l'aide de 15 sondes de type maléimide, sur le récepteur réduit régiospécifiquement ont permis d'affiner le modèle d'interaction moléculaire toxine-récepteur : un pont disulfure implique dans la fixation du neurotransmetteur a été localise par rapport a la toxine, positionnant dans l'espace des résidus importants du récepteur par rapport a un antagoniste de nature protéique. Ces résultats ont apporte une information essentielle a l'identification de l'empreinte du site toxique du ligand sur le récepteur. Par la suite, d'autres indices pourront être obtenus par marquage de photoaffinité grâce à l'utilisation de nouveaux outils performants. Ainsi, de nouveaux résultats devraient permettre de contraindre des modèles de structure tridimensionnelle de la protéine membranaire.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocPARIS-Museum Hist.Naturelle (751052304) / SudocSudocFranceF

Quels sont les déterminants moléculaires impliqués dans la spécificité d'interaction de neurotoxines pour les récepteurs nicotiniques de type musculaire et neuronal de type alpha7 ?

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF