Essentialis thrombocythaemiás betegek kezelési eredményei osztályunkon

Absztrakt Bevezetés: Az essentialis thrombocythaemia a Philadelphia kromoszóma-negatív krónikus myeloproliferativ neoplasiák egyik entitása. A viszonylag hosszú kórlefolyás alatt a gyakori vérzés- és thrombosiskockázat thrombocytareduktív szerekkel (hidroxiurea, interferon, anagrelid) és aszpirinnel csökkenthető. Célkitűzés: A szerzők előzetesen hidroxiureával kezelt, intolerancia/rezisztencia kialakulása miatt anagrelidre váltott vagy kiegészített essentialis thrombocythaemiás betegek klinikopatológiai és terápiás adatait és terápiás eredményeit dolgozták fel. Módszer: 2000 és 2014 között a hematológiai szakrendelésen kórismézett, első vonalban hidroxiureával kezelt 104 essentialis thrombocythaemiás betegnél (heti medián adag 7500 mg) intolerancia és/vagy rezisztencia esetén anagrelidre váltottak (heti medián dózis 7,5 mg), nem kielégítő monoterápiás válasz esetén a két szert egymással kombinálták. A kórlefolyás alatt rögzítették a vérzéses/thromboticus események és a mellékhatások számát. A statisztikai elemzést a Windows Statistical Software programmal végezték. Eredmények: A 104 essentialis thrombocythaemiás beteg (58 JAK2V617F-mutáció-pozitív, -negatív 46, calreticulinmutáció-negatív 15, MPL-1-mutáció-negatív 6) közül 87 beteg kapott első vonalban hidroxiureát, 4 beteg interferont, 13 beteg pedig csak acetilszalicilsavat. Hét hidroxiurea-intoleráns, illetve 22 hidroxiurea-rezisztens beteg kapott másodvonalban anagrelidet, közülük 18 beteg monoterápiában, 11 beteg hidroxiureával kombináltan, míg további 5, nagyrészt fiatal beteg első vonalban kapott anagrelidet (34/104, 32,6%). A primeren anagreliddel kezeltek mindegyike komplett remisszióba került, míg a másodvonalban anagreliddel kezelt csoportból 16, a hidroxiurea + anagrelid csoportból pedig 9 beteg került komplett remisszióba (100, 88,8 és 82,1%). A 10 éves összesített túlélés 82,1% volt. Anagreliddel kezelt 2 betegnél vérzés, illetve egynél myocardialis infarctus következett be. A szerhez köthető más súlyos adverz eseményt nem észleltek. Három idős betegük hematológiai betegségtől független okok miatt elhunyt, leukaemiás transzformációt nem láttak. Következtetések: Essentialis thrombocythaemiás betegeikben az anagrelid első vagy másodvonalban, szükség esetén hidroxiureával kombinálva a klinikai kórlefolyást a thrombocytaszám csökkentésével kontrollálni képes, mellékhatásai általában tolerálhatók. Orv. Hetil., 2016, 157(9), 336–341

Cellular immune response in Dupuytren\u27s disease

Uvod: Patogeneza Dupuytrenove bolesti je nejasna, no mogu se pretpostaviti upalni mehanizmi u njenoj pozadini. Materijali i metode: Mjerili smo udjele različitih podvrsta monocita i lim-focita u perifernoj krvi prema stadiju bolesti kod 39 bolesnika oboljelih od Dupuytrenove bolesti. Rezultate smo usporedili s rezultatima 29 zdravih kontrolnih ispitanika iz iste dobne skupine. Mjerenja su napravljena pomoću protočne citometrije. Rezultati: U aktivnom su stadiju bolesnici imali bitno povišen udio monocita, NK-stanica sličnih T-limfocitima, dok je udio B-limfocita bio značajno snižen, uključujući CD5+ B-limfocite. Udjeli CD4+, CD8+ T-limfocita i B-limfocita nisu se znatno promijenili. U naprednom su stadiju bolesti udjeli monocita i B-limfocita ostali konstantnima, no značajno su se snizili udjeli T-limfocita. U četiri slučaja među bolesnicima koji boluju od Dupuytrenove bolesti pojavile su se limfoidne neoplazme zrelih B- ili T-limfocita. Zaključci: Naši rezultati podupiru prijašnja mišljenja da su limfociti povezani s patogenezom Dupuytrenove bolesti te pojačavaju ulogu monocita, NK-stanica sličnih T-limfocitima i promjenu imunosnog odgovora između stadija bolesti.Background: The pathogenesis of Dupuytren\u27s disease is unclear, but inflammatory mechanisms might be supposed in the background. Materials and methods: The ratios of the subsets of monocytes and lymphocytes in the peripheral blood were measured according to the stage of the disease of 39 Dupuytren\u27s patients. They were compared with those of 29 healthy, age-matched controls. The measurements were accomplished by flow-cytometry. Results: In an active stage, the patients had significantly increased ratios of monocytes, NK-like T-cells, whereas significantly decreased ratio of B-lymphocytes, including CD5+ B-cells. The ratios of CD4+, CD8+ T-cells and NK-cells did not change significantly. In the advanced stage, the ratios of monocytes and B-lymphocytes remained constant, but the ratios of T-cells decreased significantly. In four cases among Dupuytren\u27s patients, mature B- or T-cell lymphoid malignancies occurred. Conclusions: Our results support the previous considerations that lymphocytes are involved in the pathogenesis of Dupuytren\u27s disease and enhance the role of monocytes, NK-like T-cells and the alteration of immune response between the stages of the disease

Cellular immune response in Dupuytren\u27s disease

Uvod: Patogeneza Dupuytrenove bolesti je nejasna, no mogu se pretpostaviti upalni mehanizmi u njenoj pozadini. Materijali i metode: Mjerili smo udjele različitih podvrsta monocita i lim-focita u perifernoj krvi prema stadiju bolesti kod 39 bolesnika oboljelih od Dupuytrenove bolesti. Rezultate smo usporedili s rezultatima 29 zdravih kontrolnih ispitanika iz iste dobne skupine. Mjerenja su napravljena pomoću protočne citometrije. Rezultati: U aktivnom su stadiju bolesnici imali bitno povišen udio monocita, NK-stanica sličnih T-limfocitima, dok je udio B-limfocita bio značajno snižen, uključujući CD5+ B-limfocite. Udjeli CD4+, CD8+ T-limfocita i B-limfocita nisu se znatno promijenili. U naprednom su stadiju bolesti udjeli monocita i B-limfocita ostali konstantnima, no značajno su se snizili udjeli T-limfocita. U četiri slučaja među bolesnicima koji boluju od Dupuytrenove bolesti pojavile su se limfoidne neoplazme zrelih B- ili T-limfocita. Zaključci: Naši rezultati podupiru prijašnja mišljenja da su limfociti povezani s patogenezom Dupuytrenove bolesti te pojačavaju ulogu monocita, NK-stanica sličnih T-limfocitima i promjenu imunosnog odgovora između stadija bolesti.Background: The pathogenesis of Dupuytren\u27s disease is unclear, but inflammatory mechanisms might be supposed in the background. Materials and methods: The ratios of the subsets of monocytes and lymphocytes in the peripheral blood were measured according to the stage of the disease of 39 Dupuytren\u27s patients. They were compared with those of 29 healthy, age-matched controls. The measurements were accomplished by flow-cytometry. Results: In an active stage, the patients had significantly increased ratios of monocytes, NK-like T-cells, whereas significantly decreased ratio of B-lymphocytes, including CD5+ B-cells. The ratios of CD4+, CD8+ T-cells and NK-cells did not change significantly. In the advanced stage, the ratios of monocytes and B-lymphocytes remained constant, but the ratios of T-cells decreased significantly. In four cases among Dupuytren\u27s patients, mature B- or T-cell lymphoid malignancies occurred. Conclusions: Our results support the previous considerations that lymphocytes are involved in the pathogenesis of Dupuytren\u27s disease and enhance the role of monocytes, NK-like T-cells and the alteration of immune response between the stages of the disease

A minimális residualis betegség vizsgálatának jelentősége myeloma multiplex kezelése után = Impact of minimal residual disease detection after treatment of multiple myeloma

Absztrakt: Bevezetés: Számos klinikai vizsgálat igazolta myeloma multiplexben a minimális residualis betegség (MRD) prognosztikai jelentőségét. Célkitűzés: A 2007 és 2017 között kezelt myelomás beteganyagunk feldolgozása, első vonalban adott kezelés után, áramlásos citometriával (FCM) meghatározott MRD függvényében. Módszer: A fenti időszakban kezelt 107 betegből 56 esetben (medián életkor: 68 év) történt MRD-felmérés a kezelés után. A kezelések 91%-ában bortezomibbázisú indukció, 50%-ában autológcsontvelő-transzplantáció (ASCT) is történt. MRD-meghatározás: csontvelői mintából történt FCM (az esetek többségében kórházunkban, BD FACScan, 3 szín, panel: CD38, CD138, CD19, CD45, CD56, CD28, CD117, cyKappa, cyLambda, 100 000 esemény). Statisztikai analízis: SPSS 13.0. Eredmények: Az MRD-negatív (n = 22) betegek progressziómentes (PFS) és teljes túlélése (OS) is szignifikánsan hosszabb az MRD-pozitív (n = 34) betegekénél (PFS medián 54 vs. 22 hónap, p = 0,001, 5 éves túlélés 79 vs. 21%, p = 0,002). A komplett remisszióba (CR) került betegcsoporton (n = 29) belül is szignifikánsan szétváltak a túlélési görbék (MRD-negatív CR [n = 17] PFS: 60 hónap, MRD-pozitív CR [n = 12]: 21 hónap, p<0,001). MRD-negatív „nagyon jó parciális remisszióban” (VGPR) (n = 5) hasonló PFS-t mértünk (54 hónap), mint MRD-negatív CR esetén. ASCT-n átesett, MRD-negatív betegeknél (n = 11) találtuk a leghosszabb PFS-t (68 hónap, p<0,001), míg a transzplantáció után MRD-pozitív betegeknél (n = 18) hasonlóan rövid (25 hónapos) volt a PFS, mint akiknél (n = 15) nem történt transzplantáció, és volt kimutatható residualis betegségük (21 hónap). Multivarianciaanalízis (stádium, citogenetikai rizikó, ASCT) alapján is független prognosztikai faktor az MRD a PFS és OS szempontjából, nem találtunk azonban összefüggést az MRD és az alábbi paraméterek között: stádium, citogenetikai rizikó, kezelési ciklusok száma, ASCT. Következtetés: A myeloma indukciós kezelését követően elért válasz mélysége a túlélés független prediktora. Indokolt a laborvizsgálatok mellett meghatározni a maradék betegség tömegét, és megfontolni a konszolidáló és/vagy fenntartó kezelést MRD-pozitív esetekben ASCT után, MRD eradikálására kell törekedni a kezelésre alkalmas betegeknél. Orv Hetil. 2019; 160(13): 502–508. | Abstract: Introduction: Prognostic impact of the detection of minimal residual disease (MRD) in multiple myeloma (MM) has been confirmed in numerous studies. Aim: Retrospective examination of our patient database (107 newly diagnosed multiple myelomas between 2007 and 2017). Flow cytometry (FCM) was performed as MRD assessment. Method: MRD assessment was performed in 56 patients (median age: 68 years), after induction treatment of multiple myeloma. The treatment contained bortezomib in 91%, autologous haematopoetic stem cell transplantation (ASCT) was perfomed in 50%. MRD detection was performed on bone marrow samples, predominantly in our hospital (BD FACScan, 3 colour, panel: CD38, CD138, CD19, CD45, CD56, CD28, CD117, cyKappa, cyLambda, 100 000 events). Statistical analysis: SPSS 13.0. Results: The progression-free survival (PFS) and the overall survival (OS) were significantly longer in MRD negative (n = 22) patients (PFS: 54 months, OS: 79% after 5 years) than MRD positive patients (n = 34, PFS: 22 months, OS 21% after 5 years, p = 0.001). Patients achieving complete response (CR) (n = 29) have different PFS (MRD negative CR: 60 months, MRD positive CR: 21 months, p<0.001). Patents achiving MRD negative very good partial response (n = 5) have similar PFS (54 months) as patients with MRD negative CR. The longest PFS (68 months) was observed in MRD negative patients, after ASCT (n = 11), while the PFS was significantly (p<0.001) shorter in patients who were MRD positive after ASCT (n = 18, PFS: 25 months), similarly in MRD positive patients without ASCT (n = 15, PFS 21 months). Cox regression analysis (stage, cytogenetic risk, ASCT) confirmed that MRD is an independent prognostic factor of PFS and OS. We did not find significant relationship between MRD and stage, cytogenetic risk, number of treatment cycles, ASCT. Conclusions: The depth of response after induction treatment of MM is an independent predictor of survival. MRD assessment with FCM is recommended to define response. Consideration of maintenance treatment in MRD positive patients and eradication of MRD are also recommended. Orv Hetil. 2019; 160(13): 502–508

Revealing a Phenotypical Appearance of Ibrutinib Resistance in Patients With Chronic Lymphocytic Leukaemia by Flow Cytometry

Background: Ibrutinib is widely known as an effective and well-tolerated therapeutical choice of the chronic lymphocytic leukaemia (CLL). However, acquired resistance may occur during the treatment, causing relapse. Early detection of ibrutinib resistance is an important issue, therefore we aimed to find phenotypic markers on CLL cells the expression of which may correlate with the appearance of ibrutinib resistance

A TP53-mutáció-analízis jelentősége krónikus lymphocytás leukaemiában | TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukaemia

Absztrakt: Bevezetés: Az elmúlt években jelentős előrelépések történtek a krónikus lymphocytás leukaemia kezelésében, ugyanis az új innovatív gyógyszerek a TP53-defektust hordozó csoportban is hatékonynak bizonyultak. Ezen betegek maradéktalan azonosításához elengedhetetlen a TP53-defektus mindkét formájának (17p-deletio és TP53-mutációk) vizsgálata. A TP53-mutációk vizsgálata ma a nemzetközi ajánlások részét képezi, segítséget nyújtva az optimális terápiás stratégia megalkotásában. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja a TP53-mutációk előfordulásának és a 17p-deletióhoz való viszonyának meghatározása, valamint a mutációk rutindiagnosztikus kimutatására alkalmas szekvenálási eljárás beállítása volt. Módszer: A mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 196, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteg esetében. Eredmények: A betegek 15,8%-ában azonosítottunk TP53-mutációt, ami az esetek felében 17p-deletio nélkül fordult elő. A TP53-defektus mindkét formájának vizsgálatával összesen a betegek 25,4%-ánál azonosítottunk TP53-defektust. Következtetések: A mutációanalízis elvégzésével további 10% magas rizikójú beteg azonosítható, akik számára a legjobb választást az ebben a betegcsoportban is hatékony új célzott terápiák jelentik. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228. | Abstract: Introduction: In recent years much progress has been made in the therapy of chronic lymphocytic leukaemia, as the new innovative medicine proved to be effective in managing patients carrying TP53 abnormalities. To identify all these patients, it is essential to screen for both forms of TP53 defects, including both 17p deletions and TP53 mutations. Aim: The aim of this study was to determine the frequency of TP53 mutations and their association with 17p deletions in a large Hungarian cohort of 196 patients suffering from chronic lymphocytic leukaemia. Method: We performed mutation analysis of TP53 (exons 3–10) using Sanger sequencing. Results: TP53 mutations were present in 15.8% of patients, half of which were associated with 17p deletion. By analysing both forms, TP53 defect was identified in 25.4% of the patients. Conclusions: Our study demonstrates that by performing a TP53 mutation analysis, an additional 10% of high-risk patients can be detected. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228

Screening and monitoring of the BTK C481S mutation in a real-world cohort of patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia during ibrutinib therapy

The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib has revolutionised the therapeutic landscape of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Acquired mutations emerging at position C481 in the BTK tyrosine kinase domain are the predominant genetic alterations associated with secondary ibrutinib resistance. To assess the correlation between disease progression, and the emergence and temporal dynamics of the most common resistance mutation BTKC481S , sensitive (10-4 ) time-resolved screening was performed in 83 relapsed/refractory CLL patients during single-agent ibrutinib treatment. With a median follow-up time of 40 months, BTKC481S was detected in 48·2% (40/83) of the patients, with 80·0% (32/40) of them showing disease progression during the examined period. In these 32 cases, representing 72·7% (32/44) of all patients experiencing relapse, emergence of the BTKC481S mutation preceded the symptoms of clinical relapse with a median of nine months. Subsequent Bcl-2 inhibition therapy applied in 28/32 patients harbouring BTKC481S and progressing on ibrutinib conferred clinical and molecular remission across the patients. Our study demonstrates the clinical value of sensitive BTKC481S monitoring with the largest longitudinally analysed real-world patient cohort reported to date and validates the feasibility of an early prediction of relapse in the majority of ibrutinib-treated relapsed/refractory CLL patients experiencing disease progression

Immun thrombocytopeniás betegek kezelésével szerzett tapasztalataink = Treatment Outcome of Immune Thrombocytopenia

Bevezetés: Az immun thrombocytopenia esetenként nehezen kezelhető, egyénre szabott terápiájú betegség. Első vonalbeli kezelésként rendszerint kortikoszteroid ajánlott, ennek hatástalansága esetén másodvonalbeli terápiás megoldások (lépkivétel, immunszuppresszív, illetve thrombocytaképzést serkentő szerek) után a betegeknél kielégítő terápiás válasz érhető el. Célok: A szerzők 12 évet felölelő retrospektív elemzésben vizsgálták ezen időszak alatt kórismézett és kezelt immun thrombocytopeniás betegeik kórlefolyását, a kezelés módozatait, hatásosságát és az újabb szerek eredményességét. Betegek és módszer: A Vas Megyei Markusovszky Kórház Zrt., Haematologiai és Haemostaseologiai Osztályán és Szakambulanciáján 2000. január 1. és 2011. december 31. között 79 (26 férfi és 53 nő) kórismézett és kezelt immun thrombocytopeniás beteg adatait dolgozták fel. Vizsgálták az egyes alcsoportok, így a szteroidkezeltek, szteroidhatástalanság után splenectomián átesett betegek, illetve másodvonalbeli kezelésre szorult betegek remisszióba kerülését, betegségmentességét és az össztúlélést. Az adatokat számítógépes statisztikai programmal értékelték. Eredmények: A vizsgált időszak alatt a 79 beteg (medián követési idő 66 hónap; minimum–maximum: 3–144 hónap) közül első vonalbeli kezelésként 28 kortikoszteroiddal kezelt jutott komplett remisszióba és vált tartósan betegségmentessé (35,4%, betegségmentes túlélés medián 75,5 hónap; minimum–maximum: 2–140 hónap). További 38 betegnél előzetes szteroid vagy egyéb immunszuppresszív szer hatástalansága után lépkivételre került sor (48,0%, betegségmentesség medián 94,2 év; minimum–maximum: 6–136 hónap). Sebészi szövődményt két esetben észleltek, posztoperatív és késői infekció nem fordult elő. Öt beteg hunyt el, egyikük sem alapbetegsége következményében. Másodvonalbeli kezelésre 13 krónikus betegnél került sor (13/79, 16,4%), közülük hat betegnél splenectomia után relapsus alakult ki. A hagyományos (immunszuppresszív) és újabb szerektől (rituximab, trombopoetinagonisták) egyaránt kedvező hatást tapasztaltak. Következtetések: A betegek több mint kétharmada jól reagált a kortikoszteroidra, illetve a splenectomiára, és tartósan betegségmentessé váltak. E kezelésre nem reagáló esetekben az új szerektől (rituximab, trombopoetinagonisták) várható tünet- és betegségmentesség. Introduction: Treatment of immune thrombocytopenia is sometimes difficult and needs personal setting. According to evidence-based guidelines, corticosteroids are suggested for first-line treatment. In case of corticosteroid ineffectiveness, second-line therapeutic options (splenectomy, immunosuppressive drugs and, recently, thrombopoietinmimetics) may result in beneficial therapeutic effect. Aims: The aim of the authors was to examine the clinicopathological data, disease course, treatment results, and the effectiveness of novel drugs in patients with immune thrombocytopenia. Patients and methods: The authors retrospectively analysed the files of 79 immune thrombocytopenic patients (26 males and 53 females) diagnosed and treated at the hematologic in- and outpatient units of the Markusovszky Hospital, County Vas, Hungary between January 1, 2000 and December 31, 2011. Remission rates, disease-free and overall survivals in response to corticosteroids (first-line treatment), after splenectomy (in cases when corticosteroids proved to be ineffective) and following second-line treatment were analysed. Survival curves were constructed using statistical software programs. Results: Of the 79 patients during a median follow-up of 66 months (min. 3, max. 144 months), 28 patients receiving first-line corticosteroids achieved complete remission and remained in a prolonged disease-free condition (35.4%; median disease-free survival 75.5 months; min. 2, max. 140 months). Thirty-eight patients underwent splenectomy after ineffective treatment with corticosteroids or other immuno suppressive (48.0%; median disease-free survival 94.2 months; min. 6, max. 136 months). Surgical complications occurred in 2 cases, while postoperative and late infections were absent. Five patients died but death was not related to immune thrombocytemia. Second-line treatment was applied in 13 patients (16.4%) and among these patients relapse of immune thrombocytopenia after splenectomy was observed in 6 patients. Favourable effects of both conventional (immunosuppressive) and novel treatments (rituximab, thrombopoietin-mimetics) were also detected. Conclusions: More than two-thirds of patients with immune thrombocytopenia responded to corticosteroids or to splenectomy and achieved prolonged disease-free remission. Novel drugs (rituximab, thrombopoietin-mimetics) applied only in few cases produced also favourable results in patients not responding to corticosteroids and splenectomy