Two-step Liquid Drop Model for Binary, Metal-rich Clusters

It is shown that differences observed between the ionization potentials of the molecular-doped metallic clusters and those corresponding to the bare metallic ones can be explained by a two-step approach of the classical Liquid Drop Model. This approach takes into account the distinct physical properties of the interface between the molecular core and the metallic shell. Also, it is shown that the presence of the molecular core may act in the determination of the predominant channel of the coulombic fission.Comment: 8 page

Carbonilação catalítica de alilaminoálcoois : síntese de hidróxi-gama-lactamas e oxazolidinas bicíclicas

Gama-lactamas e oxazolidinas bicíclicas são compostos importantes sob o ponto de vista químico e farmacológico. Uma forma de sintetizar estes heterociclos é através de reações de carbonilação/hidroformilação de aminas insaturadas catalisadas por complexos de ródio. As gama-lactamas e as oxazolidinas são formadas concomitantemente, as primeiras através de um mecanismo de carbonilação e as últimas através de uma rota de hidroformilação, sob as mesmas condições reacionais. No presente trabalho, realizou-se a carbonilação catalítica de alilaminoálcoois. A preparação desses substratos foi realizada através de aminólise, com alilamina, dos óxidos de cicloexeno, estireno, (R)-(+)-limoneno, (R)-(+)-limoneno hidrogenado e do 3-fenil-glicidato de etila. Os alilaminoálcoois foram carbonilados utilizando-se o complexo RhClCO(PPh3)2 e misturas de CO/H2 em diferentes proporções. Obtiveram-se rendimentos de razoáveis a excelentes tanto para lactamas quanto para oxazolidinas, dependendo do alilaminoálcool utilizado. Mostrou-se que a capacidade quelatante do substrato, através dos grupos -OH e –NHR, têm marcante influência no rendimento da reação, pois em substratos onde há formação de quelato tanto a conversão quanto a seletividade são diminuídas. Observou-se também que o rendimento em gama-lactama está diretamente relacionado com a nucleofilicidade do substrato, conforme já foi descrito anteriormente para alilaminas. A seletividade da reação pode ser dirigida tanto para gama-lactama quanto para oxazolidina, variando-se as condições reacionais. Com a utilização da proporção CO/H2 de 9:1 conseguiu-se alta seletividade para lactama, já com a razão 1:4 a seletividade por produtos de hidroformilação/ciclização, principalmente oxazolidinas, foi aumentada. O acompanhamento cinético da reação confirmou que oxazolidinas e gama-lactamas são formadas através de rotas concorrentes. Quanto aos mecanismos, da literatura sabe-se que a formação da lactama ocorre através de um intermediário metalacíclico-carbamoílico, porém a formação da oxazolidina não é satisfatoriamente explicada. Este trabalho propõe um mecanismo baseado em hidroformilação/acetalização para explicar a formação desse heterociclo.Gamma-lactams and bicyclic oxazolidines have a remarkable relevance in both synthetic and pharmacological fields. These heterocycles can be prepared by rhodium catalyzed carbonylation of unsaturated amines. In this work, it were employed allylaminoalcohols derived from the aminolysis of cyclohexene oxide, styrene oxide, (R)-(+)-limonene oxide and ethyl 3-phenyl-glicidate. The allylaminoalcohols were cabonylated using RhClCO(PPh3)2 as catalyst precursor under different CO/H2 mixtures, in THF solution. Moderate to excellent yields were obtained depending on the substrate used. The results pointed out that the higher the chelating ability of the substrate (-OH and -NHR moieties) the lower the conversion and selectivity of the reaction. As we have previously demonstrated for allylamines carbonylation, the selectivity to lactams employing allylaminoalcohols is also directly related to the nitrogen nucleophilicity. Another important achievement of this work was the selectivity optimization to lactams and oxazolidines by simply controling the CO/H2 ratio. Using a large excess of CO (9:1 CO/H2), selectivities as high as 90% for lactams were obtained. On the other hand, operating under a rich H2 atmosphere (1:4 CO/H2), the selectivity for hydroformylation/cyclization products, mainly oxazolidine, was remarkably improved. Studies concerning the reaction temperature showed that an undesirable substrate deallylation reaction become more important as it is raised from 50oC to 100oC. Indeed, at 100oC, the allylaminoalcohols were almost completely decomposed; so, 50oC was choosen as the more convenient reaction temperature. Kinetic studies showed that oxazolidines and gamma-lactams were formed through parallel routes. The mechanism that explain the oxazolidines formation is not yet well understood. However, taking in account our results we proposed a catalytic cycle based on hydroformylation/acetalyzation pathways. Considering the nitrogen nucleophilicity influence observed on the gamma-lactam yields, these products should be prepared by a carbonylation catalytic cycle, through a rhodiacarbamoylic intermediate, as we previously reported. Summarizing, our best conditions to prepare gamma-lactams from allylaminoalcohols were: THF, 50oC, 20-40 bar CO/H2 = 9/1, 24h, RhCl(CO)(PPh3)2. Oxazolidines were best prepared by the same conditions but with CO/H2 ratio = 1/4

Acoplamentos de Heck, Suzuki e Ullmann em compostos vinílicos: desenvolvimento de sistemas catalíticos e aplicação na síntese de fármacos

Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína.This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds

Carbonilação catalítica de alilaminoálcoois : síntese de hidróxi-gama-lactamas e oxazolidinas bicíclicas

Gama-lactamas e oxazolidinas bicíclicas são compostos importantes sob o ponto de vista químico e farmacológico. Uma forma de sintetizar estes heterociclos é através de reações de carbonilação/hidroformilação de aminas insaturadas catalisadas por complexos de ródio. As gama-lactamas e as oxazolidinas são formadas concomitantemente, as primeiras através de um mecanismo de carbonilação e as últimas através de uma rota de hidroformilação, sob as mesmas condições reacionais. No presente trabalho, realizou-se a carbonilação catalítica de alilaminoálcoois. A preparação desses substratos foi realizada através de aminólise, com alilamina, dos óxidos de cicloexeno, estireno, (R)-(+)-limoneno, (R)-(+)-limoneno hidrogenado e do 3-fenil-glicidato de etila. Os alilaminoálcoois foram carbonilados utilizando-se o complexo RhClCO(PPh3)2 e misturas de CO/H2 em diferentes proporções. Obtiveram-se rendimentos de razoáveis a excelentes tanto para lactamas quanto para oxazolidinas, dependendo do alilaminoálcool utilizado. Mostrou-se que a capacidade quelatante do substrato, através dos grupos -OH e –NHR, têm marcante influência no rendimento da reação, pois em substratos onde há formação de quelato tanto a conversão quanto a seletividade são diminuídas. Observou-se também que o rendimento em gama-lactama está diretamente relacionado com a nucleofilicidade do substrato, conforme já foi descrito anteriormente para alilaminas. A seletividade da reação pode ser dirigida tanto para gama-lactama quanto para oxazolidina, variando-se as condições reacionais. Com a utilização da proporção CO/H2 de 9:1 conseguiu-se alta seletividade para lactama, já com a razão 1:4 a seletividade por produtos de hidroformilação/ciclização, principalmente oxazolidinas, foi aumentada. O acompanhamento cinético da reação confirmou que oxazolidinas e gama-lactamas são formadas através de rotas concorrentes. Quanto aos mecanismos, da literatura sabe-se que a formação da lactama ocorre através de um intermediário metalacíclico-carbamoílico, porém a formação da oxazolidina não é satisfatoriamente explicada. Este trabalho propõe um mecanismo baseado em hidroformilação/acetalização para explicar a formação desse heterociclo.Gamma-lactams and bicyclic oxazolidines have a remarkable relevance in both synthetic and pharmacological fields. These heterocycles can be prepared by rhodium catalyzed carbonylation of unsaturated amines. In this work, it were employed allylaminoalcohols derived from the aminolysis of cyclohexene oxide, styrene oxide, (R)-(+)-limonene oxide and ethyl 3-phenyl-glicidate. The allylaminoalcohols were cabonylated using RhClCO(PPh3)2 as catalyst precursor under different CO/H2 mixtures, in THF solution. Moderate to excellent yields were obtained depending on the substrate used. The results pointed out that the higher the chelating ability of the substrate (-OH and -NHR moieties) the lower the conversion and selectivity of the reaction. As we have previously demonstrated for allylamines carbonylation, the selectivity to lactams employing allylaminoalcohols is also directly related to the nitrogen nucleophilicity. Another important achievement of this work was the selectivity optimization to lactams and oxazolidines by simply controling the CO/H2 ratio. Using a large excess of CO (9:1 CO/H2), selectivities as high as 90% for lactams were obtained. On the other hand, operating under a rich H2 atmosphere (1:4 CO/H2), the selectivity for hydroformylation/cyclization products, mainly oxazolidine, was remarkably improved. Studies concerning the reaction temperature showed that an undesirable substrate deallylation reaction become more important as it is raised from 50oC to 100oC. Indeed, at 100oC, the allylaminoalcohols were almost completely decomposed; so, 50oC was choosen as the more convenient reaction temperature. Kinetic studies showed that oxazolidines and gamma-lactams were formed through parallel routes. The mechanism that explain the oxazolidines formation is not yet well understood. However, taking in account our results we proposed a catalytic cycle based on hydroformylation/acetalyzation pathways. Considering the nitrogen nucleophilicity influence observed on the gamma-lactam yields, these products should be prepared by a carbonylation catalytic cycle, through a rhodiacarbamoylic intermediate, as we previously reported. Summarizing, our best conditions to prepare gamma-lactams from allylaminoalcohols were: THF, 50oC, 20-40 bar CO/H2 = 9/1, 24h, RhCl(CO)(PPh3)2. Oxazolidines were best prepared by the same conditions but with CO/H2 ratio = 1/4

Pd-catalyzed Heck reactions of aryl bromides with 1,2-diarylethene

Um sistema catalítico composto por Pd(OAc)2 e P(o-tol)3 foi aplicado na reação de Heck entre brometos de arila e diariletenos. Utilizando-se K2CO3 como base e DMF como solvente, olefinas triarilsubstituídas foram obtidas com rendimentos de bons a excelentes. Brometos de arila com substituintes eletroretiradores foram menos ativos para a reação de acoplamento Heck e levaram à formação de produto de homoacoplamento em quantidades substanciais, indicando que a adição oxidativa não deve ser a etapa lenta da reação. A presença de substituintes no diarileteno afetou drasticamente a seletividade da reação. Realizou-se também a dupla arilação do estireno, levando diretamente à olefina triarilsubstituída, com rendimento de 73%.A catalytic system composed of Pd(OAc)2 and P(o-tol)3 was found to be effective for the Heck reaction of aryl bromides with diarylethylenes. Using K2CO3 as a base and DMF as a solvent, trisubstituted olefins were obtained in good to excellent yields. Aryl bromides containing an electron-withdrawing group in para position were less reactive for the Heck coupling reaction and gave substantial amount of homocoupling by-product suggesting that oxidative addition is not the rate-determining step. Electron withdrawing group substituent in the para position of stilbene affects the regioselectivity of the reaction. In this case, the phenyl group from the Ph-Pd complex migrates preferentially to the same carbon of the double bond to which the phenyl is bonded. Finally, a one pot sequential double Heck arylation of styrene was performed, giving trisubstituted olefin with an overall yield of 73%

Aplicação da reação de acoplamento de Heck na síntese seletiva de olefinas tri-substituídas

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Síntese quimiosseletiva e carbociclização de alilaminoálcool derivado do 3-fenil-glicidato de etila catalisada por complexo de ródio

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