Machiavel : politique et art de la guerre

À travers cette recherche, nous avons comparé la conception du conflit interne développé par Nicolas Machiavel dans les Discours sur la première décade de Tite-Live et celle avancée dans les Histoires florentines. Dans le premier chapitre, nous avons d'abord tenté de démontrer qu'il n'y avait pas de rupture entre les textes du penseur florentin sur cette question. Ainsi, Machiavel conserve, au travers de toute son œuvre, sensiblement la même vision du conflit interne aux cités. Ensuite, nous avons souhaité expliquer, dans le second chapitre, la position particulière que ce penseur défend sur le conflit. D'un côté, il « louange », jusque dans une certaine mesure, les conflits entre les élites et le peuple et de l'autre côté, il critique vivement les conflits de partisans. Cette réflexion qui peut, à première vue, paraître paradoxale révèle en fait une pensée politique des plus riches et des plus singulières. La dernière partie de notre recherche consiste, dans le troisième chapitre, à décortiquer cette pensée politique originale en montrant le rapport établi chez Machiavel entre conflit, politique et liberté. Ultimement, lors de cette dernière section du mémoire, nous avons voulu montrer que, bien que la philosophie politique machiavélienne soit liée à des concepts comme ceux du conflit et de la guerre, la pensée du Florentin ne peut être associée à une notion comme celle de l'impérialisme. Pour nous, Machiavel est avant tout un penseur tragique de la politique.\ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Machiavel, conflit, politique, guerre, république, liberté

Exploiting interconnected synthetic lethal interactions between PARP inhibition and cancer cell reversible senescence

Abstract Senescence is a tumor suppression mechanism defined by stable proliferation arrest. Here we demonstrate that the known synthetic lethal interaction between poly(ADP-ribose) polymerase 1 inhibitors (PARPi) and DNA repair triggers p53-independent ovarian cancer cell senescence defined by senescence-associated phenotypic hallmarks including DNA-SCARS, inflammatory secretome, Bcl-XL-mediated apoptosis resistance, and proliferation restriction via Chk2 and p21 (CDKN1A). The concept of senescence as irreversible remains controversial and here we show that PARPi-senescent cells re-initiate proliferation upon drug withdrawal, potentially explaining the requirement for sustained PARPi therapy in the clinic. Importantly, PARPi-induced senescence renders ovarian and breast cancer cells transiently susceptible to second-phase synthetic lethal approaches targeting the senescence state using senolytic drugs. The combination of PARPi and a senolytic is effective in preclinical models of ovarian and breast cancer suggesting that coupling these synthetic lethalities provides a rational approach to their clinical use and may together be more effective in limiting resistance