Utilidad de las troponinas cardiacas en la sangre del donante como predictores de muerte por fallo precoz del injerto en el receptor de un trasplante cardiaco

Se ha señalado que la muerte cerebral es capaz de provocar disfunción miocárdica en el potencial donante. No se conocen cuáles son los mecanismos por los que esto ocurre. La disfunción del ventrículo que aparece en el contexto de la muerte cerebral conduce a que un porcentaje nada despreciable de potenciales donantes hayan de ser rechazados para trasplante por mostrar injertos inadecuados. Esto agrava aún más el dramático problema de la escasez de donaciones, y en definitiva la falta de corazones para enfermos con insuficiencia cardíaca que morirán aguardando en las listas de espera. Todo ello hace enormemente deseable que se investigue sobre la causa de dicha disfunción miocárdica asociada a la muerte cerebral, con vistas a poder evitarla o al menos minimizarla y así disponer de un mayor número de corazones para trasplantar. Sin embargo, muy poco es lo que conocemos hoy sobre dicha posible causa, y muy poca investigación y recursos se han destinado a ese problema si lo comparamos con otras cuestiones vigentes en el campo del trasplante cardíaco, y aún más si la comparación es hecha con los tratamientos médicos para la insuficiencia cardíaca. Dentro de los escasos esfuerzos por reconocer y tratar la causa de la disfunción miocárdica en la muerte cerebral, destacan en la literatura médica los trabajos donde se ha culpabilizado al hipotiroidismo, también asociado con la muerte cerebral, como causa de la disfunción cardíaca del donante. Esto ha dado lugar a que diversos grupos trasplantadores propugnen el uso rutinario del tratamiento sustitutivo con T3 en los candidatos a donación cardíaca. Estos grupos han informado del beneficio que ello tiene sobre la hemodinámica del donante y los resultados del trasplante. Sin embargo este es un tema muy controvertido, puesto que otros autores han publicado sobre la inefectividad de este tratamiento en este aspecto. Todo ello hace que quede aquí un campo para una investigación seria y metodológicamente bien planteada que termine por aclarar la culpabilidad que el hipotiroidismo del donante tiene sobre su disfunción cardíaca, y por tanto, justifique o no el uso del tratamiento hormonal sustitutivo. Existe un trabajo de gran relevancia en el camino a recorrer para conocer el nexo entre muerte cerebral y disfunción miocárdica. Es el trabajo de Riou y colaboradores, quienes estudiando 100 potenciales donantes humanos encuentran que la vía a través de la cual se produce la disfunción del corazón del donante es el daño miocárdico. Para llegar a esta conclusión los autores correlacionan la función sistólica, obtenida por ecocardiograma transesofágico después de normalizar las condiciones de precarga y postcarga, con los niveles de TnT. Estos autores encontraron una muy significativa correlación entre la presencia de disfunción ventricular izquierda en el donante y los niveles plasmáticos de TnT, con lo cual demostraron que esta disfunción se produce a través de un daño miocárdico. Quedaría por aclarar cuál es la causa de ese daño miocárdico. Junto a ello, esos autores apreciaron que algunos donantes sin disfunción ventricular, y por tanto, cuyos corazones fueron aprovechados para trasplantarlos, presentaron también evidencia de daño miocárdico. El significado que ello puede tener en la evolución del receptor es desconocido. En el apartado Introducción se ha hablado sobre el FPI como la causa más frecuente de mortalidad temprana de los pacientes trasplantados. También se nombró que el mayor porcentaje de receptores que fallecen por este problema lo hacen por disfunción del ventrículo izquierdo, sin que sepamos la causa exacta de ello. Además, en los fallecidos por FPI secundario a insuficiencia cardíaca derecha, no sólo las resistencias vasculares pulmonares elevadas provocan el fracaso del ventrículo derecho, sino que, como bien demostraron Bittmer et al y Van Trigt et al, existe una disfunción contráctil intrínseca de dicho ventrículo. En definitiva, nos encontramos que en el postoperatorio de un trasplante cardíaco el receptor puede sufrir disfunción de uno o ambos ventrículos que lo lleve a la muerte pro FPI. La causa de esta disfunción ventricular en el receptor tampoco es conocida. Dado el estado actual de esta problemática, sería interesante disponer de algún estudio donde se analizase si existe relación entre el hipotiroidismo y el daño miocardio en el donante, con vistas a indagar sobre el posible papel causal que el hipotiroidismo posee en dicho daño miocárdico y en definitiva en la disfunción cardíaca de la muerte cerebral. No existen trabajos que hayan estudiado la relación entre hormonas tiroideas y cuantificación de troponinas en los donantes. Por otro lado, tampoco se conoce si existe relación entre trasplantar un corazón que muestra en el donante evidencia de daño miocárdico y la ocurrencia de FPI en el receptor. OBJETIVOS: 1.- Cuantificar la frecuencia y la magnitud con la que se produce daño miocárdico en los donantes de trasplante cardíaco, a través de la medida de marcadores bioquímicos de alta especificidad y sensibilidad para tal fin, como son la troponinas cardíacas T e I. 2.- Definir el perfil de hormonas tiroideas en los donantes cardíacos. 3.- Estudiar si existe alguna correlación entre el hipotiroidismo y el daño miocárdico en los donantes cardíacos. 4.- Analizar que otras variables del donante pueden influir en la presencia de daño miocárdico. 5.- Estudiar la posible influencia que el hipotiroidismo y el daño miocárdico en el donante pueden tener en el fallo precoz del injerto del receptor

Efecto cardioprotector de la ranolazina en el proceso de isquemia-reperfusión en cardiomiocitos de rata adultos

[EN] [Introduction and objectives] Ranolazine is used as a complementary treatment for angina in symptomatic patients who are inadequately controlled with first-line antianginal therapies. Ranolazine inhibits sodium voltage-dependent channels, suggesting their possible involvement in the reperfusion process by preventing the sodium and calcium overload that occurs during ischemia. In this study, we characterized the effect of ranolazine on calcium homeostasis in isolated adult cardiac myocytes from rats subjected to a simulated ischemia and reperfusion protocol.[Methods] The effects of ranolazine on changes in intracellular calcium concentration were evaluated at different times using field electrostimulation. The study of intracellular calcium was performed using microfluorimetry with the fluorescent indicator, Fura-2, and by confocal microscopy with the indicator, Fluo-3.[Results] We found that cardiomyocytes subjected to ischemia-reperfusion showed an increase in the diastolic calcium concentration and a decrease in the amplitude of intracellular calcium transients. The application of ranolazine during ischemia significantly improved intracellular calcium handling, preventing intracellular calcium overload, decreasing the diastolic calcium concentration, increasing the sarcoplasmic reticulum calcium load, and preserving the amplitude of the intracellular calcium transient, which was reflected by successful recovery in the process of excitation-contraction coupling during reperfusion. However, these effects of ranolazine did not occur when it was applied during reperfusion or when applied in both ischemia and reperfusion.[Conclusions] Ranolazine shows beneficial effects in cardiomyocytes exposed to ischemia/reperfusion but only when applied during ischemia. This effect is achieved through its improvement of calcium handling during ischemia.[ES] [Introducción y objetivos] La ranolazina se emplea como tratamiento complementario de la angina en pacientes sintomáticos insuficientemente controlados con los tratamientos antianginosos de primera línea. La ranolazina inhibe los canales de sodio operados por voltaje, lo cual indica su posible intervención en el proceso de reperfusión al prevenir la sobrecarga de sodio y calcio que se produce durante la isquemia. En este estudio, se ha caracterizado el efecto de la ranolazina en la homeostasis del calcio en miocitos cardiacos adultos de ratas a las que se aplicó un protocolo de isquemia y reperfusión simuladas.[Métodos] Se evaluaron los efectos de la ranolazina en los cambios de la concentración de calcio intracelular en diferentes momentos empleando electroestimulación de campo. El estudio del calcio intracelular se llevó a cabo mediante microfluorimetría utilizando el indicador fluorescente Fura-2 y por microscopia confocal utilizando el indicador Fluo-3.[Resultados] Se observó que los cardiomiocitos a los que se aplicaba la isquemia-reperfusión mostraban un aumento de la concentración de calcio diastólica y una disminución de la amplitud de los transitorios de calcio intracelular. La aplicación de la ranolazina durante la isquemia mejoró significativamente la regulación del calcio evitando la sobrecarga de calcio intracelular, reduciendo la concentración de calcio diastólica, aumentando la carga de calcio en el retículo sarcoplásmico y preservando la amplitud del transitorio de calcio intracelular, lo cual se reflejaba en una recuperación satisfactoria en el proceso de acoplamiento de excitación-contracción durante la reperfusión. Sin embargo, estos efectos de la ranolazina no se produjeron cuando el fármaco se aplicó solo durante la reperfusión o cuando se aplicó tanto en la isquemia como en la reperfusión.[Conclusiones] La ranolazina muestra unos efectos favorables en los cardiomiocitos expuestos a isquemia-reperfusión, pero solo cuando se aplica durante la isquemia. Este efecto se alcanza mejorando la regulación del calcio durante la isquemia.This study was supported by the Spanish Ministry of Science and Innovation (BFU2013-45564-C2-2); Instituto de Salud Carlos III (PI12/00941) and RIC (Red de Investigación Cardiovascular) (RD12/0042/0041; RD12/0042/0030); by The Andalusia Government (PI-0108-2012; P10-CVI-6095), and by the French ANR (Agence Nationale de la Recherche) (ANR-13-BSV1-0023-01).Peer Reviewe