Физибилити студија за воспоставување на производство на 64Cu и 89Zr радиоизотопи и радиофармацевтици

Краток извадок Воспоставувањето на производство на радиофармацевтски препарати во земјите во развој е предизвик, главно, од економска гледна точка. Оваа физибилити студија претставува објективна анализа на многу аспекти во реализацијата на идејата за воведување нови радиофармацевтски препарати. Физибилити студијата за воспоставување на производство на радиоизотопи бакар-64 (Cooper-64/64Cu) и циркониум-89 (Zirconium-89/89Zr) e оригинално дизајнирана и ги вклучува следните аспекти: анализа на потребите, истражување на пазарот, техничка физибилити анализа, економска анализа, преглед, анализа на сите податоци и заклучок за физибилност. Анализата на потребите има за цел да утврди дали клиничката примена на 64Cu и 89Zr-радиофармацевтски препарати е можна и оправдана кај нас. Оваа анализа вклучува преглед на примената на 64Cu и 89Zr-радиофармацевтски препарати во клиничките испитувања, како и статистички преглед на податоците поврзани со малигните заболувања. Истражувањето на пазарот е спроведено за да се дефинира географското влијание на пазарот и вклучува дистрибуција на медицинските циклотрони во Европа, како и локациите за производство на радиоизотопите бакар-64 и циркониум-89 во Европа. Оценката на техничката изводливост се базира на анализа на техничките капацитети на производствената локација – Универзитетски институт за позитронска емисиона томографија (УИ ПЕТ), во однос на просторот и опремата неопходни за производство на радиоизотопите бакар-64 и циркониум-89. Економската анализа вклучува финансиска и фармакоекономска анализа, со цел да се оцени оправданоста на воведувањето на нови радиофармацевтски препарати во клиничката пракса. Во оваа физибилити студија беше извршена анализа на трошоците за производство на радиоизотопите бакар-64 и циркониум-89 и радиофармацевтските производи [64Cu][Cu(ATSM)] и 89Zr-trastuzumab. Направена е анализа трошок-придобивка со цел да се направи проценка на трошоците и користа на пациентите за кои би се користел 89Zr-trastuzumab наспроти биопсија, како алтернативна постапка за споредба. Резултатите од спроведените анализи покажаа и предизвици и можности. Прегледот од статистиката за рак во Република Северна Македонија споредено со земјите на Европска Унија, Јужна Европа и во светот, покажува дека е рационално да се усвојат стратегии кои можат да придонесат за подобро управување со малигните заболувања на национално ниво. Истражувањето на пазарот покажа дека циклотроните се поретко застапени на Балканот, отколку во западноевропските земји, а на Балканскиот Полуостров нема производство на бакар-64 и циркониум-89. УИ ПЕТ има технички капацитет за производство на 64Cu и 89Zr во однос на простор, но неопходна е дополнителна опрема. Финансиската анализа покажа дека интерното производство на двата радиоизотопи (бакар-64 и циркониум-89) во Институтот е поисплатливо отколку нивното набавување. Клучни зборови: бакар-64, циркониум-89, циклотрон, радиофармацевтски препарати, производство на радиоизотопи

Estimation on clinical justification for the establishment of copper-64 radioisotope production and copper-64 radiopharmaceuticals application

Establishing the production of radiopharmaceuticals and introducing new radiopharmaceuticals into healthcare practice in a developing country is challenging, primarily from an economic point of view. A feasibility study provides an objective assessment that takes into account not only the economic aspect but also the clinical impact and development of research potential. The first phase of the feasibility study for the establishment of copper-64 radioisotope production is a preliminary analysis, which aims to assess whether the introduction of 64Cu-radiopharmaceuticals into clinical use is possible and justified. The preliminary analysis includes a review of statistical data on malignant diseases on a national level based on reference databases, international and domestic, and a review of data on the clinical application of 64Cu-radiopharmaceuticals based on a reference database for clinical trials. As to the cancer statistics review, for a more objective insight into assessing the justification for introducing new radiopharmaceuticals into clinical use, data on malignancies in North Macedonia were compared with data related to the world, southern Europe and the European Union. The comparison focused on data relating to lung, cervical, and brain neoplasms as cancers examined in clinical trials involving [64Cu][Cu(ATSM)] radiopharmaceutical, one of the most widely explored 64Cu-radiopharmaceuticals. As can be seen from the comparison, cervical cancer has a lower incidence and mortality in Macedonia than in the world but a higher incidence and mortality compared to southern Europe and the countries of the European Union. Lung and brain cancers have a higher incidence and mortality in Macedonia than in all other compared regions. The results of the cancer statistic review indicate that it is rational to adopt strategies which can contribute to better management of malignant diseases in Macedonia. One of those potential strategies could be introducing new radiopharmaceuticals in nuclear medicine practice. As for solid malignant tumors, the detection of tumor hypoxia is of particular importance to optimize the treatment strategy and improve the overall prognosis. Positron emission tomography with hypoxia-avid radiopharmaceutical is a noninvasive method for measuring hypoxia, highly sensitive and directly quantitative. Considering the results of the preliminary analysis, it is reasonable to proceed to the next stages of the feasibility study for the establishment of the production of 64Cu radioisotope and the implementation of 64Cu-radiopharmaceuticals in clinical practice in Macedonia. Radiopharmaceuticals based on copper-64 radioisotope are promising due to the unique properties of this radionuclide that are complementary for diagnostic and/or therapeutic purposes. Keywords: copper‑64, cancer incidence, cancer mortality, positron emission tomography, radiopharmaceutical

Дизајн на физибилити студија за воспоставување на производство на zirconium-89 радиоизотоп и имплементација на 89Zr-радиофармацевтици во клиничката пракса во Република Северна Македонија

In the last decade, the application of radiopharmaceuticals based on zirconium-89 (89Zr) radiometal has increased in both preclinical and clinical studies. The most frequently used 89Zr-radiopharmaceutical is 89Zr-trastuzumab used in the management of patients with breast cancer. Breast cancer is the most common cancer among women in North Macedonia and the most common cause of death from malignant neoplasms in this population; therefore, the introduction of new nuclear medicine procedures in these patients might improve the management of this disease. However,the introduction of radioisotope and radiopharmaceutical production requires significant investments, both manpower and financial. The purpose of this work is to present the design conceptualization of a feasibility study for the establishment of production of zirconium-89 radioisotope and implementation of 89Zr-radiopharmaceuticals in clinical practice in the Republic of North Macedonia and to present the initial results from the first phases of the study. This feasibility study is designed to include preliminary analysis, market research, technical feasibility analysis, economic analysis, review and analysis of all data and feasibility conclusion. The evaluation of the data from the analyses conducted in all study phases is needed to identify the favourable and unfavourable factors and circumstances in order to make a final assessment of the feasibility of establishing the zirconium-89 radioisotope and 89Zr-radiopharmaceuticals production and implementation of 89Zr-trastuzumab use in nuclear medicine practice.Во последната деценија, радиофармацевтските препарати што содржат zirconium-89 (89Zr) радиоизотоп имаат зголемена примена како во претклиничките, така и во клиничките студии. Најчесто користен 89Zr-радиофармацевтик е 89Zr-trastuzumab кој се применува во насока на планирање на терапија на пациенти со рак на дојка. Ракот на дојката е најчестиот карцином кај жените во Северна Македонија и најчеста причина за смрт од малигни неоплазми кај оваа популација, затоа воведувањето нови дијагностички процедури во нуклеарната медицина може да придонесе за подобро планирање на терапијата кај овие пациенти. Сепак, воспоставувањето на производство на радиоизотопи и радиофармацевтици бара значителни инвестиции, финансиски и кадровски. Целта на овој труд е да го претстави дизајнот на физибилити студијата за воспоставување на производство на zirconium-89 радиоизотоп и имплементација на 89Zr-радиофармацевтици во клиничката пракса во Република Северна Македонија, како и да ги претстави резултатите од почетните фази на студијата. Оваа физибилити студија е дизајнирана така што вклучува прелиминарна анализа, истражување на пазарот, анализа на техничка изводливост, економска анализа, преглед и анализа на сите податоци и заклучок за физибилност. Евалуацијата на податоците од анализите во рамки на сите фази на студијата е потребна за да се идентификуваат поволните и неповолните фактори и околности за да се донесе конечна проценка на физибилноста за воспоставување на производство на zirconium-89 радиоизотоп и 89Zr-радиофармацевтици и воведување на 89Zr-trastuzumab во нуклеарно-медицинската пракса

Comparison of the impact of two versions of reagent and ancillary sets on the [18F]FDG radiochemical yield

Aim: The purpose of this study is to compare the impact of the optimised versus standard version of the reagent set and ancillary kit on the [18F]FDG radiochemical yield. Materials and Methods: [18F]Fradioisotope is produced in a cyclotron (GE PETtrace 16.5 MeV) by irradiating enriched 18O water with protons. [ 18F]FDG radiosynthesis (a nucleophilic 18F-fluorination followed by base-catalyzed hydrolysis) is conducted using an automated synthesizer IBA Synthera V2 module and a single-use disposable system – Integrated Fluid Processor (IFP) as well as reagents and ancillary set. There are two commercially available versions of these sets. In the new version of the reagents set, the molar ratio acetonitrile-water in the cryptand solution is 4:1 instead of 1:1. As the separation cartridge in the new version of the ancillary kit is used QMA Carbonate Plus Light, instead of QMA Plus Light. A modification is also made in the purification cartridges, Oasis HLB in place of the C18 cartridge. In this study, 100 [18F]FDG batches in total are analyzed. 50 batches were synthesized using the standard version of the reagent and ancillary kits, while the other 50 batches were with the optimised version. The mean radiochemical yield (RCY), decay-corrected, and relevant standard deviation (SD) are calculated for both types of analyzed batches. Results: [18F]FDG batches produced using the optimised version of reagents and ancillary kit has higher RCY (65.01% ± 4.52%) compared to the batches produced using the standard version (57.83% ± 3.61%). Conclusion: This study confirms that the optimisation of the reagent and ancillary sets contributes to a higher radiochemical yield of the produced [ 18F]FDG

Aseptic process validation of [18F]Sodium Fluoride radiopharmaceutical in-house production

Sodium fluoride ([18F]NaF) is a PET radiopharmaceutical for vizualization of the skeletal system and microcalcification. In the originally designed in-house method, [18F]NaF is recovered in aqueous solution after cyclotron irradiation, sterilized by passage through a 0.22 μm sterile filter and dispensed under aseptic conditions. To ensure the microbiological safety of drugs produced under aseptic conditions, validation of aseptic procedures is always recommended. This is essential for radiopharmaceuticals because most of them are released for administration before any sterility test can be completed due to their radioactive nature. This study reports the validation of the aseptic process applied to the internal production of [18F]NaF carried out in two phases: testing the number of viable microorganisms in radiopharmaceutical product prior to sterilization and process simulation studies (media fill tests). We found that all samples were sterile and the endotoxin concentration was well below the maximum acceptable level reported in the Ph Eur. monograph on [18F]NaF. The results confirmed that the entire production process of [18F]NaF can be carried out under strictly aseptic conditions following the validated procedures preserving the sterility of the final product

Design of feasibility study for the establishment of production of zirconium-89 radioisotope and implementation of 89Zr-radiopharmaceuticals in clinical practice in the Republic of North Macedonia

The radiopharmaceuticals based on zirconium-89 (89Zr) radiometal, in the last decade, have increased application in both preclinical and clinical studies. The most frequently used 89Zr-radiopharmaceutical is 89Zr-trastuzumab used in the management of patients with breast cancer. Breast cancer is the most common cancer among women in North Macedonia and the most common cause of death from malignant neoplasms in this population, therefore the introduction of new nuclear medicine procedures in these patients might improve the management of this disease. However, the introduction of radioisotope and radiopharmaceutical production requires significant investments, both manpower and financial. In order to assess the feasibility of establishing the production of zirconium-89 radioisotope and 89Zr-radiopharmaceuticals at the University Institute of Positron Emission Tomography (UI PET), a feasibility study is designed. The purpose of this work is to present the design conceptualization of a feasibility study for the establishment of production of zirconium-89 radioisotope and implementation of 89Zr-radiopharmaceuticals in clinical practice in the Republic of North Macedonia and to present the initial results from the first phases of the study. This feasibility study is designed to include preliminary analysis, market research, technical feasibility analysis, economic analysis, review and analysis of all data and feasibility conclusion. The evaluation of the data from the analyses conducted in all study phases is needed to identify the favourable and unfavourable factors and circumstances in order to make a final assessment of the feasibility of establishing the zirconium-89 radioisotope and 89Zr-radiopharmaceuticals production and implementation of 89Zr-trastuzumab use in nuclear medicine practice. Keywords: feasibility study, zirconium-89 radioisotope, 89Zr-radiopharmaceuticals, production, 89Zr-trastuzuma

Establishment of production laboratory for fluorodeoxyglucose 18F (18F-FDG)

The radiopharmaceuticals such as 18F-FDG are sterile radioactive products for human use and because of that production procedure is subject to special requirements. To minimize risks of radiation the production is fully automated in specially designed laboratories. On the other hand to minimize the microbiological and pyrogenic contamination during the production, all production steps should be carried out in clean areas entry to which should be through airlocks for personnel, equipment and materials. The production of 18F-FDG should be carried out under negative pressure surrounded by a positive pressure zone ensuring that appropriate air quality requirements are met according EN ISO 14644-1 Due to this requirements our laboratory is specially designed to ensure fully automated and safe production of 18F-FDG, taking care of radiation protection and sterility. For this purpose is equipped with double horizontal BBS1-SY hot cell shielded box designed to house automatic modules intended for routine production with two Synthera modules for 18F-FDG synthesis, which are multi-purpose fully automated synthesizers . For dispensing of FDG we have hot cell for aseptic radiopharmaceutical dispensing Talia with Class A laminar flow equipped with CLIO - automatic dispensing system for radiopharmaceuticals, designed for dispense villas and syringes. To ensure the safe manufacture of 18F-FDG radiopharmaceuticals, validation and qualification will be applied in accordance with the principles of good manufacturing practices (GMP). All personnel for production will be trained in GMP, the safe handling of radioactive materials and radiation safety procedures

Production of [11C] Choline in The University Institute for PET – new perspective in diagnostics of prostate malignancy in R. of Macedonia

[11C] Choline injection is radiopharmaceutical for oncological PET imaging of tumors which overexpress choline kinase. The most important clinical application of this PET radiopharmaceutical is in prostate cancer that can be visualized precisely, having differentiated localization located in comparison with benign tissue. The uptake of specific radiopharmaceutical remains constant thereafter, allowing better visualization of this kind of tumor. [11C]Choline PET/CT could represent an important imaging modality also in the detection of distant relapses in prostate cancer patients with biochemical recurrence

Development of the University’s Library Information System Model as an asset of the e-Society

Information society (e-Society) as new society base\ud on networks, computer and communication capabilities,\ud transforms the way that information is viewed and\ud managed, and change the way the organizations manage\ud their business processes. In this society the need for data\ud integration in one place has been present more than ever.\ud The key of success lies in creating appropriate information\ud system based on new technology and network capabilities\ud that will support the processes of the organization. The\ud universities represent specific organizations with the highest\ud priority of accessing to scientific knowledge. As academic\ud institutions which produce knowledge, universities use and\ud manage information from both: internal and external\ud sources. e-Society offer a new dimension for communication\ud between the students, professors and administrative staff by\ud allowing quick access to information from an unlimited\ud number of users from different locations at any time, with\ud the possibility of further processing and use thereof. The\ud existence of library information system (LIS) is a predisposition for quality assurance in universities. The\ud purpose of this paper is to propose a model for University’s\ud Library Information System (ULIS) that integrates\ud information in a simple way, and allows quick access to\ud books, electronic materials (internal books, lectures,\ud manuals, presentations etc.), articles or research results\ud from each member (unit) of the university

Економско влијание на фармакогенетските тестирања врз фармакотерапискиот пристап

Согласно ICH Topic E15, фармакогеномиката (анг. pharmacogenomics - PGx) се дефинира како студија на варијации на карактеристиките на ДНК и РНК што се поврзани со одговорот на лекот, а фармакогенетиката (pharmacogenetics – PGt) претставува подгрупа на фармакогеномиката и се дефинира како студија на варијации во ДНК секвенцата поврзани со одговорот на лекот. Двата термини, фармакогенетика и фармакогеномика, често се користат наизменично.Кратенката PGx честопати се користи однесувајќи се и на фармакогенетиката и на фармакогеномиката. Целта на фармакогеномското истражување е да се идентификуваат робусните генетски показатели на одговорот на лекот што може да биде искористено во клиничката пракса за да се идентификуваат пациентите со ризик од појава на несакани реакции на лекови, оние кои не можат да имаат корист од лековите и оние коишто имаат потреба од алтернативна фармакотерапија. Крајната цел е да се прилагодат лековите на поединци или групи пациенти кои ќе извлечат максимум полза од лекот и ќе имаат намален ризик од токсичност на лековите, со што ќе се максимизира односот на корист-ризик од лековите. Овој концепт еволуирал во индивидуализирана медицина (персонализирана медицина), нова медицинска практика што го користи генетскиот профил на поединецот (или други негенетски показатели) за насочување на одлуките донесени во врска со превенцијата, дијагностиката и лекувањето на болеста. Постојат многу студии за генетски фактори кои го одредуваат одговорот на лекот, но повеќето или имаат дадено негативни резултати или позитивни резултати кои не може да се повторат во наредните студии. Меѓутоа, постојат неколку важни наоди на генетските фактори во различни клинички области, коишто го имаат подобрено знаењето за механизмите на дејство на лековите, вклучително и токсичноста, за која се препорачува тестирање пред да се отпочне со лекувањет