Genetic Variants of Wnt Transcription Factor TCF-4 (TCF7L2) Putative Promoter Region Are Associated with Small Intestinal Crohn's Disease

Reduced expression of Paneth cell antimicrobial α-defensins, human defensin (HD)-5 and -6, characterizes Crohn's disease (CD) of the ileum. TCF-4 (also named TCF7L2), a Wnt signalling pathway transcription factor, orchestrates Paneth cell differentiation, directly regulates the expression of HD-5 and -6, and was previously associated with the decrease of these antimicrobial peptides in a subset of ileal CD. To investigate a potential genetic association of TCF-4 with ileal CD, we sequenced 2.1 kb of the 5′ flanking region of TCF-4 in a small group of ileal CD patients and controls (n = 10 each). We identified eight single nucleotide polymorphisms (SNPs), of which three (rs3814570, rs10885394, rs10885395) were in linkage disequilibrium and found more frequently in patients; one (rs3814570) was thereby located in a predicted regulatory region. We carried out high-throughput analysis of this SNP in three cohorts of inflammatory bowel disease (IBD) patients and controls. Overall 1399 healthy individuals, 785 ulcerative colitis (UC) patients, 225 CD patients with colonic disease only and 784 CD patients with ileal involvement were used to determine frequency distributions. We found an association of rs3814570 with ileal CD but neither with colonic CD or UC, in a combined analysis (allele positivity: OR 1.27, 95% CI 1.07 to 1.52, p = 0.00737), which was the strongest in ileal CD patients with stricturing behaviour (allele frequency: OR 1.32, 95% CI 1.08 to1.62, p = 0.00686) or an additional involvement of the upper GIT (allele frequency: OR 1.38, 95% CI 1.03 to1.84, p = 0.02882). The newly identified genetic association of TCF-4 with ileal CD provides evidence that the decrease in Paneth cell α-defensins is a primary factor in disease pathogenesis

Development of a finite element model for analytic design of roads according to RDO Beton

Die klassische Bestimmung der Dicke des Straßenoberbaus in Deutschland ist eine auf Erfahrungswerten beruhende Kategorisierung der Verkehrswege in Straßenklassen mit standardisierten Aufbauten. Die rechnerische Dimensionierung für Straßen nach [RDO Beton 09] erlaubt es den bekannten, durch Erfahrungswerte belegten Bereich zu erweitern, sodass insbesondere für höhere Verkehrslasten und Sonderverkehrsflächen eine fundierte Dimensionierung des Oberbaus erfolgen kann. Die Berechnung der Lastzustände nach [RDO Beton 09] basiert auf den analytischen Lösungen von Differentialgleichungen. Dies erlaubt eine einfache und schnelle Berechnung der Belastungszustände der Betonplatten. Die Berechnung ist jedoch an Bedingungen gebunden, welche für die Lösung der Differentialgleichungen vorausgesetzt werden müssen. Damit liefern diese Gleichungen nur für einen begrenzten Parameterbereich exakte Ergebnisse. Um die Dimensionierung flexibel handhaben zu können, ist es notwendig, verschiedene Einflüsse pauschal über Anpassungsfaktoren zu berücksichtigen. Die Ergebnisse werden dadurch entsprechend unsicher. Das Berechnungsverfahren nach [RDO Beton 09] erlaubt in diesem Sinne nur eine pauschale Erfassung der Querkraftübertragung in den Fugen, der Vorverformung der Platte, der Lastverteilung im Plattenquerschnitt und des Einflusses mehrerer Radlasten. Auch bezüglich der Plattengeometrie und der detaillierten Erfassung der Einflussfaktoren sind dem Berechnungsmodell enge Grenzen gesetzt. Mit der Nutzung der Finite-Elemente-Methode ist es möglich, diese Defizite des Berechnungsmodells zu beseitigen. Die Dimensionierung wird damit genauer und flexibler. Die FEM bietet außerdem das Potenzial für eine wesentliche Weiterentwicklung des Dimensionierungsverfahrens. Im Rahmen des Forschungsvorhabens wurde ein Finite-Elemente-Modell definiert, welches geeignet ist, in einem Dimensionierungsprogramm nach [RDO Beton 09] die Grundlage für die Spannungsberechnung zu bilden. Das Modell umfasst 9 aus Volumenelementen modellierte Platten, einen Volumenblock für den Untergrund, sowie Anker und Dübel. Für die Berechnung des Modells wird das Programm CalculiX aus dem Open-Source-Bereich als Solver verwendet. Mithilfe von systematischen Serienrechnungen wurde das Modell optimiert und validiert. Um die Rechenzeit zu optimieren, wurde für die unterschiedlichen Berechnungsfälle geprüft, ob die Kalkulation der Spannungen an einem reduzierten Modell mit weniger Platten möglich ist. Die Einbindung in die Dimensionierungssoftware AWDSTAKO ermöglicht die FEM-basierte Dimensionierung nach [RDO Beton 09]. An ausgewählten Problemstellungen wurden die neuen Möglichkeiten, welche sich durch die FEM-Berechnung ergeben demonstriert.In Germany the classic thickness design of concrete roads is based on experienced data. A categorization of the road transport infrastructure in different road types with standardized structures was used. The design of roads based on the [RDO Beton 09] allows to extend the known field of experienced data by calculating the necessary thickness so that the dimensioning of pavement especially for higher traffic loads or for special traffic areas can be achieved. The calculation of the charge states with the [RDO Beton 09] is based on the analytical solution of differential equations. This approach permits an easy and fast calculation of the load cases of the concrete paving slab. However, the calculation is bound to different conditions, which had to be assumed beforehand for the solution of the differential equations. Therefore, these equations provide exact results, but only in a narrow range of parameter. To handle the process of dimensioning more flexible, it is necessary to transfer different factors into matching coefficients. Because of this the solutions become more vague. The calculation method of the [RDO Beton 09] only allows an across-the-board recording of the transfere of lateral forces in the joints, the predeformation of the slab, the load distribution in the cross-section of the slab as well as the influence of diverse wheel loads. The possibilities of this method of calculation concerning the geometry of the concrete slab and a detailed recording of the different influencing variables have narrow boarders. However, it is possible to eliminate the deficiencies of this method of calculation with the use of the finite element analysis. The dimensioning gets more precise and more flexible. Furthermore, the finite element analysis provides a high potential of an essential further development for the dimensioning methods itself. In the context of the research project a finite element model was developed, which is suitable as a basis for a dimensioning programme according to the [RDO Beton 09] stress analysis. The model contains with volume elements discretizised slabs, a with volume elements discretizised subgrade as well as anchors and dowels. For the calculation of the models the open source solver-software CalculiX is used. The model was optimized and validated by means of methodic series of calculations. To optimize calculating time, the different modes of calculation were tested with reduced models. The integration of this method in the dimensioning software AWDSTAKO allows the FEM-based dimensioning according to the [RDO Beton 09]. The new possibilities which arise from the FEM-based calculation method are demonstrated on selected problems