A Bayesian adaptive design for biomarker trials with linked treatments.

BACKGROUND: Response to treatments is highly heterogeneous in cancer. Increased availability of biomarkers and targeted treatments has led to the need for trial designs that efficiently test new treatments in biomarker-stratified patient subgroups. METHODS: We propose a novel Bayesian adaptive randomisation (BAR) design for use in multi-arm phase II trials where biomarkers exist that are potentially predictive of a linked treatment's effect. The design is motivated in part by two phase II trials that are currently in development. The design starts by randomising patients to the control treatment or to experimental treatments that the biomarker profile suggests should be active. At interim analyses, data from treated patients are used to update the allocation probabilities. If the linked treatments are effective, the allocation remains high; if ineffective, the allocation changes over the course of the trial to unlinked treatments that are more effective. RESULTS: Our proposed design has high power to detect treatment effects if the pairings of treatment with biomarker are correct, but also performs well when alternative pairings are true. The design is consistently more powerful than parallel-groups stratified trials. CONCLUSIONS: This BAR design is a powerful approach to use when there are pairings of biomarkers with treatments available for testing simultaneously.This work was supported by the Medical Research Council (grant number G0800860) and the NIHR Cambridge Biomedical Research Centre.This is the final version of the article. It first appeared from NPG via http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2015.27

Research and Design of a Routing Protocol in Large-Scale Wireless Sensor Networks

无线传感器网络，作为全球未来十大技术之一，集成了传感器技术、嵌入式计算技术、分布式信息处理和自组织网技术，可实时感知、采集、处理、传输网络分布区域内的各种信息数据，在军事国防、生物医疗、环境监测、抢险救灾、防恐反恐、危险区域远程控制等领域具有十分广阔的应用前景。 本文研究分析了无线传感器网络的已有路由协议，并针对大规模的无线传感器网络设计了一种树状路由协议，它根据节点地址信息来形成路由，从而简化了复杂繁冗的路由表查找和维护，节省了不必要的开销，提高了路由效率，实现了快速有效的数据传输。 为支持此路由协议本文提出了一种自适应动态地址分配算——ADAR（AdaptiveDynamicAddre...As one of the ten high technologies in the future, wireless sensor network, which is the integration of micro-sensors, embedded computing, modern network and Ad Hoc technologies, can apperceive, collect, process and transmit various information data within the region. It can be used in military defense, biomedical, environmental monitoring, disaster relief, counter-terrorism, remote control of haz...学位：工学硕士院系专业：信息科学与技术学院通信工程系_通信与信息系统学号：2332007115216

Βιοϊσοδυναμία - Θεραπευτική ισοδυναμία φαρμάκων: Μοντελοποίηση και προσομοιώσεις

Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας είναι ιδιαίτερα χρήσιμες κατά την ανάπτυξη ενός νέου φαρμακευτικού σκευάσματος που περιέχει μια νέα δραστική ουσία, για αλλαγές μετά την άδεια κυκλοφορίας ή για την έγκριση κυκλοφορίας ενός γενόσημου φαρμακευτικού σκευάσματος. Μπορούν να χαρακτηριστούν και ως μελέτες συγκριτικής βιοδιαθεσιμότητας δύο σκευασμάτων της ίδιας δραστικής και διενεργούνται με τη μαθηματική επεξεργασία κατάλληλων φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Οι τελευταίες υπολογίζονται από τα πειραματικά δεδομένα, τα οποία είναι οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας στο πλάσμα σε διάφορους χρόνους. Απαιτούνται παράμετροι που να περιγράφουν την έκταση και το ρυθμό απορρόφησης, καθώς οι δύο αυτοί παράγοντες επηρεάζουν καθοριστικά τη φαρμακοκινητική και τελικά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Για την περιγραφή του ρυθμού απορρόφησης χρησιμοποιείται συνηθέστερα η Cmax, ενώ η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη, ως AUCt και AUCinf, για τη έκταση της απορρόφησης. Το κριτήριο βιοϊσοδυναμίας εξετάζει αν το 90% διάστημα εμπιστοσύνης της διαφοράς των μέσων τιμών των λογαριθμοποιημένων παραμέτρων, εμπεριέχεται στα προκαθορισμένα όρια, 80.00% έως 125.00%. Ευρύτερα, στενότερα ή κλιμακούμενα όρια βιοϊσοδυναμίας συνιστώνται στην περίπτωση φαρμάκων υψηλής μεταβλητότητας ή στενού θεραπευτικού εύρους. Επειδή η μέση βιοϊσοδυναμία δεν μπορεί να εκτιμήσει τη μεταβλητότητα των παραμέτρων, εισήχθηκαν οι έννοιες της πληθυσμιακής και της εξατομικευμένης βιοϊσοδυναμίας, οι οποίες εισάγουν συγκρίσεις και για τις διασπορές των παραμέτρων. Για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα από τη μελέτη βιοϊσοδυναμίας είναι απαραίτητο να σχεδιαστεί ορθά, ανάλογα με τις ιδιότητες της δραστικής ουσίας. Θα πρέπει να επιλεγεί ο κατάλληλος κλινικός σχεδιασμός (π.χ. διασταυρωτός, παράλληλος, αντίγραφος, δύο σταδίων), οι εθελοντές (σε αριθμό, χαρακτηριστικά και κατάσταση της υγείας τους), ο αριθμός των δόσεων (απλή χορήγηση ή πολλαπλές δόσεις) καθώς και το σχήμα δοσοληψίας (ώστε να επιτρέπει την αξιόπιστη εκτίμηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων). Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση των δυνατοτήτων ευελιξίας όσον αφορά την επιλογή του κλινικού σχεδιασμού καθώς και του δειγματοληπτικού σχήματος της μελέτης βιοϊσοδυναμίας. Συγκεκριμένα εξετάζεται η επίδραση στο αποτέλεσμα της μελέτης λιγότερο πυκνών και πιο σύντομων σχημάτων δειγματοληψίας ξεχωριστά και ο συνδυασμός αυτών των δύο επεμβάσεων. Όσον αφορά την πυκνότητα του σχήματος, θα δοθεί έμφαση στην αρχή, στη μέση και στο τέλος της δειγματοληψίας. Στη συνέχεια ερευνάται η επίδραση της αλλαγής του κλινικού σχεδιασμού της μελέτης από τον τυπικό διασταυρωτό σε παράλληλο και επιπλέον η επίδραση της αλλαγής αυτής σε συνδυασμό με παράλληλες τροποποιήσεις του σχήματος δειγματοληψίας, όπως προαναφέρθηκε. Χρησιμοποιούνται τα πειραματικά δεδομένα συγκέντρωσης - χρόνου μίας μελέτης βιοϊσοδυναμίας της δονεπεζίλης, που έχει διενεργηθεί με διασταυρωτό σχεδιασμό. Οι χρόνοι δειγματοληψίας είναι 0.0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 96, 144 και 192 ώρες μετά τη χορήγηση. Τα δεδομένα επεξεργάζονται κατάλληλα (αφαίρεση συγκεκριμένων ζευγών δεδομένων) και εισάγονται στο πρόγραμμα WinNonlin. Ακολούθως υπολογίζονται οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι: Cmax, AUCt και AUCinf, οι λογάριθμοι αυτών για τα σκευάσματα R και T, οι μέσες τιμές τους, η διαφορά τους, οι γεωμετρικοί μέσοι, ο λόγος τους, τα όρια του 90% διαστήματος εμπιστοσύνης, η υπολειπόμενη διασπορά και η ισχύς. Τελικά, αξιολογείται η επίδραση των επεμβάσεων εξετάζοντας τις μεταβολές της υπολειπόμενης διασποράς και της στατιστικής ισχύος. Συμπεραίνεται ότι ο διασταυρωτός σχεδιασμός πλεονεκτεί έναντι του παράλληλου σχεδιασμού, καθώς η ανάλυση των αποτελεσμάτων δείχνει ότι σε όλες τις περιπτώσεις των επεμβάσεων ο πρώτος παρουσιάζει σημαντικά μειωμένη υπολειπόμενη διασπορά και αυξημένη ισχύ για τις τρεις κύριες φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Η παράμετρος Cmax δεν επηρεάζεται από τη διάρκεια του σχήματος δειγματοληψίας, αλλά από την πυκνότητά του και σημαντικότερα επηρεάζεται όταν μειώνεται το πλήθος των αρχικών χρόνων δειγματοληψίας, καθώς σε αυτούς τους χρόνους παρατηρείται ο Tmax. Όσον αφορά τις παραμέτρους AUCt και AUCinf, αυτές επηρεάζονται από την πυκνότητα και τη διάρκεια του σχήματος, περισσότερο όμως από την τελευταία. Από τις δύο παραμέτρους, το AUCinf εμφανίζει μεγαλύτερη ευαισθησία στις επεμβάσεις. Συνεπώς είναι δυνατή η εφαρμογή σχημάτων με αρκετά λιγότερους χρόνους δειγματοληψίας από αυτούς της μελέτης βιοϊσοδυναμίας που χρησιμοποιήθηκε, καθώς οι πρώτες σημαντικές επιδράσεις παρατηρούνται σε ποσοστό εναπομεινάντων χρόνων 64% για τα AUCt και AUCinf, και σε μικρότερο του 50% για τη Cmax.Bioequivalence studies are particularly useful in developing a new drug product containing a new active substance, for post-approval changes or for the approval of a generic drug product. They can also be characterized as studies of comparative bioavailability of two formulations of the same active substance and are carried out with the mathematical treatment of appropriate pharmacokinetic parameters. The latter are calculated from experimental data, namely the concentrations of the active substance in plasma at different times. Parameters that describe the extent and rate of absorption are required, as these two factors significantly determine the pharmacokinetics and ultimately the drug's safety and efficacy. Cmax is most commonly used to describe the rate of absorption, while the area under the curve, as AUCt and AUCinf, is used to describe the extent of absorption. The bioequivalence criterion examines whether the 90% confidence interval for the difference between mean measures of the log-transformed parameters is included in the preset limits, 80.00% to 125.00%. Wider, narrower or scaled bioequivalence limits are recommended for high variability or narrow therapeutic index drugs. Due to the fact that average bioavailability cannot assess the variability of parameters, population and individual bioavailability have been introduced, which also bring forth comparisons for parameters’ variances. In order to draw safe conclusions from a bioequivalence study, it is necessary that the study is designed correctly, according to the properties of the active substance. Appropriate clinical design (e.g. crossover, parallel, replicate, two-stage), volunteers (in number, characteristics and health status), the number of doses (simple administration or multiple doses) as well as a sampling scheme must be selected so that reliable assessment of pharmacokinetic parameters are allowed. The aim of this study is to investigate the potential for flexibility when it comes to the selection of clinical design as well as the sampling schedule of the bioequivalence study. What is examined in particular is the effect on the result of the study of less dense and shorter sampling schemes both separately, as well as the combination of these two interventions. Regarding sampling density, emphasis will be placed on the beginning, the middle and the end of the sampling process. Thereupon, the object of investigation is the effect of change in the study’s clinical design from standard crossover to parallel and the effect of this change in combination with parallel modifications of the sampling scheme, as mentioned above. Experimental concentration-time data from a cross-over bioequivalence study of donepezil are used. Sampling times are 0.0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 96, 144 and 192 hours after the products are administrated. Data are handled appropriately (removal of certain pairs of data) and entered into the WinNonlin program. Then the basic pharmacokinetic parameters: Cmax, AUCt and AUCinf are calculated along with their logarithms for R and T formulations, their mean values, their difference, their geometric means, their ratio, the limits of 90% confidence interval, the residual variance and power. Finally, the effect of interventions is evaluated by examining changes in residual variance and power. It is concluded that crossover design has an advantage over parallel design, as the analysis of the results demonstrates that in all cases of interventions, the former presents a significantly reduced residual variance and an increased power for all three main pharmacokinetic parameters. The Cmax parameter is not affected by the sampling scheme duration, but by its density and it is more significantly affected when the number of the initial sampling times is reduced, as in these times Tmax is observed. As for AUCt and AUCinf parameters, they are affected by the scheme’s density and duration, but they are more affected by the latter. Between these two parameters, AUCinf is more sensitive to interventions. Consequently, it is possible to implement schemes with much fewer sampling times than those of the bioequivalence study used, as the initial significant effects are observed when the remaining sampling times are 64% for AUCt, and AUCinf and less than 50% for Cmax

International Linear Collider Reference Design Report Volume 2: PHYSICS AT THE ILC

This article reviews the physics case for the ILC. Baseline running at 500 GeV as well as possible upgrades and options are discussed. The opportunities on Standard Model physics, Higgs physics, Supersymmetry and alternative theories beyond the Standard Model are described.This article reviews the physics case for the ILC. Baseline running at 500 GeV as well as possible upgrades and options are discussed. The opportunities on Standard Model physics, Higgs physics, Supersymmetry and alternative theories beyond the Standard Model are described

ILC Reference Design Report Volume 1 - Executive Summary

The International Linear Collider (ILC) is a 200-500 GeV center-of-mass high-luminosity linear electron-positron collider, based on 1.3 GHz superconducting radio-frequency (SCRF) accelerating cavities. The ILC has a total footprint of about 31 km and is designed for a peak luminosity of 2x10^34 cm^-2s^-1. This report is the Executive Summary (Volume I) of the four volume Reference Design Report. It gives an overview of the physics at the ILC, the accelerator design and value estimate, the detector concepts, and the next steps towards project realization.The International Linear Collider (ILC) is a 200-500 GeV center-of-mass high-luminosity linear electron-positron collider, based on 1.3 GHz superconducting radio-frequency (SCRF) accelerating cavities. The ILC has a total footprint of about 31 km and is designed for a peak luminosity of 2x10^34 cm^-2s^-1. This report is the Executive Summary (Volume I) of the four volume Reference Design Report. It gives an overview of the physics at the ILC, the accelerator design and value estimate, the detector concepts, and the next steps towards project realization

ILC Reference Design Report Volume 4 - Detectors

This report, Volume IV of the International Linear Collider Reference Design Report, describes the detectors which will record and measure the charged and neutral particles produced in the ILC's high energy e+e- collisions. The physics of the ILC, and the environment of the machine-detector interface, pose new challenges for detector design. Several conceptual designs for the detector promise the needed performance, and ongoing detector R&D is addressing the outstanding technological issues. Two such detectors, operating in push-pull mode, perfectly instrument the ILC interaction region, and access the full potential of ILC physics.This report, Volume IV of the International Linear Collider Reference Design Report, describes the detectors which will record and measure the charged and neutral particles produced in the ILC's high energy e+e- collisions. The physics of the ILC, and the environment of the machine-detector interface, pose new challenges for detector design. Several conceptual designs for the detector promise the needed performance, and ongoing detector R&D is addressing the outstanding technological issues. Two such detectors, operating in push-pull mode, perfectly instrument the ILC interaction region, and access the full potential of ILC physics

ILC Reference Design Report Volume 3 - Accelerator

The International Linear Collider (ILC) is a 200-500 GeV center-of-mass high-luminosity linear electron-positron collider, based on 1.3 GHz superconducting radio-frequency (SCRF) accelerating cavities. The ILC has a total footprint of about 31 km and is designed for a peak luminosity of 2x10^34 cm^-2 s^-1. The complex includes a polarized electron source, an undulator-based positron source, two 6.7 km circumference damping rings, two-stage bunch compressors, two 11 km long main linacs and a 4.5 km long beam delivery system. This report is Volume III (Accelerator) of the four volume Reference Design Report, which describes the design and cost of the ILC.The International Linear Collider (ILC) is a 200-500 GeV center-of-mass high-luminosity linear electron-positron collider, based on 1.3 GHz superconducting radio-frequency (SCRF) accelerating cavities. The ILC has a total footprint of about 31 km and is designed for a peak luminosity of 2x10^34 cm^-2 s^-1. The complex includes a polarized electron source, an undulator-based positron source, two 6.7 km circumference damping rings, two-stage bunch compressors, two 11 km long main linacs and a 4.5 km long beam delivery system. This report is Volume III (Accelerator) of the four volume Reference Design Report, which describes the design and cost of the ILC