Clonal chromosomal mosaicism and loss of chromosome Y in elderly men increase vulnerability for SARS-CoV-2

The pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2, COVID-19) had an estimated overall case fatality ratio of 1.38% (pre-vaccination), being 53% higher in males and increasing exponentially with age. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, we found 133 cases (1.42%) with detectable clonal mosaicism for chromosome alterations (mCA) and 226 males (5.08%) with acquired loss of chromosome Y (LOY). Individuals with clonal mosaic events (mCA and/or LOY) showed a 54% increase in the risk of COVID-19 lethality. LOY is associated with transcriptomic biomarkers of immune dysfunction, pro-coagulation activity and cardiovascular risk. Interferon-induced genes involved in the initial immune response to SARS-CoV-2 are also down-regulated in LOY. Thus, mCA and LOY underlie at least part of the sex-biased severity and mortality of COVID-19 in aging patients. Given its potential therapeutic and prognostic relevance, evaluation of clonal mosaicism should be implemented as biomarker of COVID-19 severity in elderly people. Among 9578 individuals diagnosed with COVID-19 in the SCOURGE study, individuals with clonal mosaic events (clonal mosaicism for chromosome alterations and/or loss of chromosome Y) showed an increased risk of COVID-19 lethality

Infecciones respiratorias agudas en infantes menores de 5 años del Centro de Salud Javier Loyola, Ecuadorantes menores de 5 años del Centro de Salud Javier Loyola, Ecuador

Objetivo: Determinar las principales patologías respiratorias infecciosas y las características clínicas en niños menores de 5 años atendidos en el Centro de Salud  Javier Loyola, de Azogues, Ecuador. Materiales y métodos: Se trató de un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes infantes menores de 5 años con diagnóstico de infección respiratoria aguda (IRA) evaluados en el servicio de emergencia del mencionado centro de salud, se emplearon los datos clínicos de las historias que se encuentran en el departamento de registros médicos. Resultados: De los 146 pacientes evaluados, el 53,4% (n=78) fueron del sexo masculino, el grupo de edad más frecuente fue el de 2-5 años (52,7%; n=77), el bajo peso fue el estado nutricional más frecuente (45,9%; n=67), la mayoría recibió lactancia materna más de 6 meses (62,3%; n=91), el 67,1% (n=98) vivía en alguna condición de hacinamiento, el 52,1% (n=76) tenía los servicios básicos domiciliarios y 55,5% (n=81) de sus representantes (madres o tutores) tenían solo educación primaria, el tipo de IRA más frecuente fue la rinofaringitis (39,7%; n=58), seguido de la faringo-amigdalitis (23,3%; n=34) y la bronquiolitis (10,9%; n=16). Conclusión: Este reporte demuestra el perfil epidemiológico de los niños menores de 5 años con IRA, siendo la rinofaringitis el tipo más frecuente y entre las características clínicas, el predominio en varones, con edades entre 2-5 años, con bajo peso durante la valoración, baja escolaridad en los representantes, así como hacinamiento y falta de servicio básicos en un importante número de hogares.&nbsp

Infecciones respiratorias agudas en infantes menores de 5 años del Centro de Salud Javier Loyola, Ecuadorantes menores de 5 años del Centro de Salud Javier Loyola, Ecuador

Objetivo: Determinar las principales patologías respiratorias infecciosas y las características clínicas en niños menores de 5 años atendidos en el Centro de Salud  Javier Loyola, de Azogues, Ecuador. Materiales y métodos: Se trató de un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes infantes menores de 5 años con diagnóstico de infección respiratoria aguda (IRA) evaluados en el servicio de emergencia del mencionado centro de salud, se emplearon los datos clínicos de las historias que se encuentran en el departamento de registros médicos. Resultados: De los 146 pacientes evaluados, el 53,4% (n=78) fueron del sexo masculino, el grupo de edad más frecuente fue el de 2-5 años (52,7%; n=77), el bajo peso fue el estado nutricional más frecuente (45,9%; n=67), la mayoría recibió lactancia materna más de 6 meses (62,3%; n=91), el 67,1% (n=98) vivía en alguna condición de hacinamiento, el 52,1% (n=76) tenía los servicios básicos domiciliarios y 55,5% (n=81) de sus representantes (madres o tutores) tenían solo educación primaria, el tipo de IRA más frecuente fue la rinofaringitis (39,7%; n=58), seguido de la faringo-amigdalitis (23,3%; n=34) y la bronquiolitis (10,9%; n=16). Conclusión: Este reporte demuestra el perfil epidemiológico de los niños menores de 5 años con IRA, siendo la rinofaringitis el tipo más frecuente y entre las características clínicas, el predominio en varones, con edades entre 2-5 años, con bajo peso durante la valoración, baja escolaridad en los representantes, así como hacinamiento y falta de servicio básicos en un importante número de hogares.&nbsp

Manejo mediante toracoscopia en pacientes con patología pleural, experiencia de 18 casos. Hospital Homero Castanier Crespo

Objetivo: Determinar las características clínicas de pacientescon patología pleural y que fueron sometidos a toracoscopiaen el Hospital Homero Castanier Crespo, Ecuador.Materiales y métodos: Se trató de un estudio descriptivoy retrospectivo en pacientes adultos, ingresados al HospitalHomero Castanier Crespo con patología pleural que ameritaronla realización de una toracoscopia, ya sea como primeraelección en el tratamiento de su patología o como una opciónterapéutica frente al fracaso de la toracostomía, durante el períodocomprendido entre los años 2013 y 2017, se analizaronlos datos clínicos de las historias que se encuentran en el departamentode registros médicos de este centro asistencial.Resultados: En los 18 pacientes, el diagnóstico más frecuentefue la presencia de un hemotórax coagulado (44,4%; n=8),seguido del derrame pleural tabicado (27,8%; n=5). La causadesencadenante, el traumatismo torácico y la neumonía tuvieronel mismo porcentaje (44,4%; n=8) y el tratamiento antibióticomás utilizado fue la ceftazidima (55,6%; n=10). Al evaluar elcomportamiento según sexo, esta patología fue más frecuenteen hombres cuya causa principal fue el traumatismo torácico(72,7%) y en las mujeres la neumonía (71,4%).Conclusión: Los pacientes sometidos a toracoscopia en elHospital Homero Castanier Crespo (Ecuador) muestran unafrecuencia similar de causas traumática e infecciosa, con unpredominio en hombres y mujeres, respectivamente. Todoslos pacientes presentaron una evolución favorable con retirodel tubo torácico en menos de 5 días en la mayoría de loscasos y sin complicaciones

Manejo mediante toracoscopia en pacientes con patología pleural, experiencia de 18 casos. Hospital Homero Castanier Crespo

Objetivo: Determinar las características clínicas de pacientescon patología pleural y que fueron sometidos a toracoscopiaen el Hospital Homero Castanier Crespo, Ecuador.Materiales y métodos: Se trató de un estudio descriptivoy retrospectivo en pacientes adultos, ingresados al HospitalHomero Castanier Crespo con patología pleural que ameritaronla realización de una toracoscopia, ya sea como primeraelección en el tratamiento de su patología o como una opciónterapéutica frente al fracaso de la toracostomía, durante el períodocomprendido entre los años 2013 y 2017, se analizaronlos datos clínicos de las historias que se encuentran en el departamentode registros médicos de este centro asistencial.Resultados: En los 18 pacientes, el diagnóstico más frecuentefue la presencia de un hemotórax coagulado (44,4%; n=8),seguido del derrame pleural tabicado (27,8%; n=5). La causadesencadenante, el traumatismo torácico y la neumonía tuvieronel mismo porcentaje (44,4%; n=8) y el tratamiento antibióticomás utilizado fue la ceftazidima (55,6%; n=10). Al evaluar elcomportamiento según sexo, esta patología fue más frecuenteen hombres cuya causa principal fue el traumatismo torácico(72,7%) y en las mujeres la neumonía (71,4%).Conclusión: Los pacientes sometidos a toracoscopia en elHospital Homero Castanier Crespo (Ecuador) muestran unafrecuencia similar de causas traumática e infecciosa, con unpredominio en hombres y mujeres, respectivamente. Todoslos pacientes presentaron una evolución favorable con retirodel tubo torácico en menos de 5 días en la mayoría de loscasos y sin complicaciones

GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19

Data availability: Downloadable summary data are available through the GenOMICC data site (https://genomicc.org/data). Summary statistics are available, but without the 23andMe summary statistics, except for the 10,000 most significant hits, for which full summary statistics are available. The full GWAS summary statistics for the 23andMe discovery dataset will be made available through 23andMe to qualified researchers under an agreement with 23andMe that protects the privacy of the 23andMe participants. For further information and to apply for access to the data, see the 23andMe website (https://research.23andMe.com/dataset-access/). All individual-level genotype and whole-genome sequencing data (for both academic and commercial uses) can be accessed through the UKRI/HDR UK Outbreak Data Analysis Platform (https://odap.ac.uk). A restricted dataset for a subset of GenOMICC participants is also available through the Genomics England data service. Monocyte RNA-seq data are available under the title ‘Monocyte gene expression data’ within the Oxford University Research Archives (https://doi.org/10.5287/ora-ko7q2nq66). Sequencing data will be made freely available to organizations and researchers to conduct research in accordance with the UK Policy Framework for Health and Social Care Research through a data access agreement. Sequencing data have been deposited at the European Genome–Phenome Archive (EGA), which is hosted by the EBI and the CRG, under accession number EGAS00001007111.Extended data figures and tables are available online at https://www.nature.com/articles/s41586-023-06034-3#Sec21 .Supplementary information is available online at https://www.nature.com/articles/s41586-023-06034-3#Sec22 .Code availability: Code to calculate the imputation of P values on the basis of SNPs in linkage disequilibrium is available at GitHub (https://github.com/baillielab/GenOMICC_GWAS).Acknowledgements: We thank the members of the Banco Nacional de ADN and the GRA@CE cohort group; and the research participants and employees of 23andMe for making this work possible. A full list of contributors who have provided data that were collated in the HGI project, including previous iterations, is available online (https://www.covid19hg.org/acknowledgements).Change history: 11 July 2023: A Correction to this paper has been published at: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06383-z. -- In the version of this article initially published, the name of Ana Margarita Baldión-Elorza, of the SCOURGE Consortium, appeared incorrectly (as Ana María Baldion) and has now been amended in the HTML and PDF versions of the article.Copyright © The Author(s) 2023, Critical illness in COVID-19 is an extreme and clinically homogeneous disease phenotype that we have previously shown1 to be highly efficient for discovery of genetic associations2. Despite the advanced stage of illness at presentation, we have shown that host genetics in patients who are critically ill with COVID-19 can identify immunomodulatory therapies with strong beneficial effects in this group3. Here we analyse 24,202 cases of COVID-19 with critical illness comprising a combination of microarray genotype and whole-genome sequencing data from cases of critical illness in the international GenOMICC (11,440 cases) study, combined with other studies recruiting hospitalized patients with a strong focus on severe and critical disease: ISARIC4C (676 cases) and the SCOURGE consortium (5,934 cases). To put these results in the context of existing work, we conduct a meta-analysis of the new GenOMICC genome-wide association study (GWAS) results with previously published data. We find 49 genome-wide significant associations, of which 16 have not been reported previously. To investigate the therapeutic implications of these findings, we infer the structural consequences of protein-coding variants, and combine our GWAS results with gene expression data using a monocyte transcriptome-wide association study (TWAS) model, as well as gene and protein expression using Mendelian randomization. We identify potentially druggable targets in multiple systems, including inflammatory signalling (JAK1), monocyte–macrophage activation and endothelial permeability (PDE4A), immunometabolism (SLC2A5 and AK5), and host factors required for viral entry and replication (TMPRSS2 and RAB2A).GenOMICC was funded by Sepsis Research (the Fiona Elizabeth Agnew Trust), the Intensive Care Society, a Wellcome Trust Senior Research Fellowship (to J.K.B., 223164/Z/21/Z), the Department of Health and Social Care (DHSC), Illumina, LifeArc, the Medical Research Council, UKRI, a BBSRC Institute Program Support Grant to the Roslin Institute (BBS/E/D/20002172, BBS/E/D/10002070 and BBS/E/D/30002275) and UKRI grants MC_PC_20004, MC_PC_19025, MC_PC_1905 and MRNO2995X/1. A.D.B. acknowledges funding from the Wellcome PhD training fellowship for clinicians (204979/Z/16/Z), the Edinburgh Clinical Academic Track (ECAT) programme. This research is supported in part by the Data and Connectivity National Core Study, led by Health Data Research UK in partnership with the Office for National Statistics and funded by UK Research and Innovation (grant MC_PC_20029). Laboratory work was funded by a Wellcome Intermediate Clinical Fellowship to B.F. (201488/Z/16/Z). We acknowledge the staff at NHS Digital, Public Health England and the Intensive Care National Audit and Research Centre who provided clinical data on the participants; and the National Institute for Healthcare Research Clinical Research Network (NIHR CRN) and the Chief Scientist’s Office (Scotland), who facilitate recruitment into research studies in NHS hospitals, and to the global ISARIC and InFACT consortia. GenOMICC genotype controls were obtained using UK Biobank Resource under project 788 funded by Roslin Institute Strategic Programme Grants from the BBSRC (BBS/E/D/10002070 and BBS/E/D/30002275) and Health Data Research UK (HDR-9004 and HDR-9003). UK Biobank data were used in the GSMR analyses presented here under project 66982. The UK Biobank was established by the Wellcome Trust medical charity, Medical Research Council, Department of Health, Scottish Government and the Northwest Regional Development Agency. It has also had funding from the Welsh Assembly Government, British Heart Foundation and Diabetes UK. The work of L.K. was supported by an RCUK Innovation Fellowship from the National Productivity Investment Fund (MR/R026408/1). J.Y. is supported by the Westlake Education Foundation. SCOURGE is funded by the Instituto de Salud Carlos III (COV20_00622 to A.C., PI20/00876 to C.F.), European Union (ERDF) ‘A way of making Europe’, Fundación Amancio Ortega, Banco de Santander (to A.C.), Cabildo Insular de Tenerife (CGIEU0000219140 ‘Apuestas científicas del ITER para colaborar en la lucha contra la COVID-19’ to C.F.) and Fundación Canaria Instituto de Investigación Sanitaria de Canarias (PIFIISC20/57 to C.F.). We also acknowledge the contribution of the Centro National de Genotipado (CEGEN) and Centro de Supercomputación de Galicia (CESGA) for funding this project by providing supercomputing infrastructures. A.D.L. is a recipient of fellowships from the National Council for Scientific and Technological Development (CNPq)-Brazil (309173/2019-1 and 201527/2020-0)