Receptor activator of nuclear factor-κB ligand and osteoprotegerin: maintaining the balance to prevent bone loss

Bone remodeling requires a precise balance between resorption and formation. It is a complex process that involves numerous factors: hormones, growth factors, vitamins, and cytokines, and notably osteoprotegerin (OPG) and receptor activator for nuclear factor-κB (RANK) ligand. The signaling pathway OPG/RANK/RANKL is key to regulation for maintaining the balance between the activity of osteoblasts and osteoclasts in order to prevent bone loss and ensure a normal bone turnover. In this review, the RANK/RANKL/OPG pathway is described. The multiple interactions of various factors (hormones, cytokines, growth factors, and vitamins) with the OPG/RANK/RANKL pathway are also commented on. Finally, the effects of denosumab, a human monoclonal antibody that binds to RANKL and thereby inhibits the activation of osteoclasts, and of strontium ranelate are also described. Indeed, these two new drugs afford appreciable assistance in daily care practice, helping to prevent bone loss in patients with osteoporosis

Intérêt du suivi de la déplétion lymphocytaire B chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab

Objectifs : Evaluer l'intérêt du suivi de la déplétion des sous-populations lymphocytaires B après initiation du rituximab pour guider le retraitement afin de devancer la rechute clinique de la maladie. Méthodes : Étude monocentrique prospective, ayant inclus tous les patients atteints de PR répondant aux critères diagnostiques de l'EULAR et recevant 2 perfusions d'un gramme de rituximab à 15 jours d'intervalle. Les patients ont été suivis cliniquement et biologiquement tous les deux mois jusqu'à leur retraitement. Le clinicien, à chaque visite était en insu des résultats du typage lymphocytaire pour décider ou non d'une rechute et donc d'un retraitement. Résultats : 39patients ont été inclus. 7 patients ont bénéficié de deux cycles de traitement, un total de 46 cycles de rituximab ont ainsi été analysés. Le DAS 28 moyen initial était 5,44; 33 patients avaient des facteurs rhumatoïde et /ou des anti-CCP. A 6 mois, il a été observé une réponse clinique bonne à modérée selon les critères EULAR pour 44 cycles (96%). Après les 2 perfusions de rituximab, le nombre total de cellules CD19+ a diminué significativement (0,1550/1 vs 0,0002G/1, p <0,0001) avec une déplétion complète pour tous les patients en lymphocytes B mémoires (CD19+CD27+) et transitionnels (CD19+ CD38++ CD24++) (p <0,0001). À la rechute clinique les lymphocytes B étaient ré-ascensionnés chez tous les patients sauf un. Lorsque des lymphocytes B CD 19+ sont détectés, le risque relatif de rechute clinique à 4 mois de cette ré-ascension était de 12,3 [1,25 - 121,31 (p = 0,01). Conclusion : Le suivi de la déplétion en lymphocytes B semble permettre de prédire la rechute clinique de la polyarthrite rhumatoïde des patients traités par rituximab. La réascension des lymphocytes B CD 19+ précède la rechute clinique et permet donc de prédire celle-ci avec 4 mois d'avance.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Bone Remodelling Markers in Rheumatoid Arthritis

Bone loss in rheumatoid arthritis (RA) patients results from chronic inflammation and can lead to osteoporosis and fractures. A few bone remodeling markers have been studied in RA witnessing bone formation (osteocalcin), serum aminoterminal propeptide of type I collagen (PINP), serum carboxyterminal propeptide of type I collagen (ICTP), bone alkaline phosphatase (BAP), osteocalcin (OC), and bone resorption: C-terminal telopeptide of type 1 collagen (I-CTX), N-terminal telopeptide of type 1 collagen (I-NTX), pyridinolines (DPD and PYD), and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP). Bone resorption can be seen either in periarticular bone (demineralization and erosion) or in the total skeleton (osteoporosis). Whatever the location, bone resorption results from activation of osteoclasts when the ratio between osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (OPG/RANKL) is decreased under influence of various proinflammatory cytokines. Bone remodeling markers also allow physicians to evaluate the effect of drugs used in RA like biologic agents, which reduce inflammation and exert a protecting effect on bone. We will discuss in this review changes in bone markers remodeling in patients with RA treated with biologics

Association between the TNFRII 196R allele and diagnosis of rheumatoid arthritis

Tumour necrosis factor (TNF)-α plays a key role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). It binds to two receptors, namely TNF receptor (TNFR)I and TNFRII. Several studies have suggested an association between TNFRII 196R/R genotype and RA. The objective of the present study was to evaluate the predictive value of the TNFRII 196R allele for RA diagnosis and prognosis in a cohort of patients with very early arthritis. We followed up a total of 278 patients recruited from the community, who had swelling of at least two joints that had persisted for longer than 4 weeks but had been evolving for less than 6 months, and who had not received disease-modifying antirheumatic drugs or steroid therapy. At 2 years, patients were classified according to the American College of Rheumatology criteria. All patients were genotyped with respect to TNFRII 196M/R polymorphism. Radiographs of hands and feet (read according to the modified Sharp method) and the Health Assessment Questionnaire were used to quantify structural and functional severity. The cohort of 278 patients was found to include 156 and 122 RA and non-RA patients, respectively. The TNFRII 196R allele was found to be associated with RA (P = 0.002). However, progression of radiographic severity and Health Assessment Questionnaire scores over 1 year did not differ between carriers of the 196R allele and noncarriers. Our findings suggest that the TNFRII 196R allele may be associated with RA diagnosis but that it does not predict early radiographic progression or functional severity in patients with very early, unclassified arthritis

Efficacité et tolérance comparées de l abatacept, de l infliximab et du rituximab au cours de la polyarthrite rhumatoïde

Introduction : L avènement des traitements biologiques a révolutionné la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR). L infliximab (IFX) est le premier anti-TNFa mis sur le marché. Cependant, les cas de non-réponse ou d échappement secondaire aux anti-TNF ont incité à rechercher d autres traitements ciblant de nouveaux mécanismes physiopathologiques tels que le rituximab (RTX) et l abatacept (ABA). Cette étude rétrospective compare ainsi l efficacité et la tolérance de ces trois biothérapies, toutes administrées en intraveineux. Patients et méthodes : Cette étude a été menée à partir des dossiers de 147 patients traités par ces biothérapies (ABA, IFX, RTX). La réponse thérapeutique à +- 6 mois et +- 1 an a été évaluée selon des critères cliniques, les critères EULAR (DAS 28), et des paramètres biologiques (vitesse de sédimentation (VS) et protéine C réactive (CRP)). Les effets indésirables survenus pendant la durée d exposition au traitement ont été relevés. Résultats : Respectivement 21, 53 et 26 patients ont permis d évaluer l efficacité à +- 6 mois et +- 1 an de l ABA, l IFX et le RTX. Pour la tolérance, la durée d exposition respective en patient-année (PA) est de 56,5, 157,5 et 117. Efficacité : Une différence significative entre les 3 traitements a été observée uniquement à 12 mois pour le DAS 28 et la CRP. Concernant, les patients, répondeurs, en faible activité (LDA) ou en rémission à 6 mois et 1 an, aucune différence n a été mise en évidence. Malgré un taux de réponse clinique similaire à 6 mois, l ABA semble être le seul traitement à maintenir une efficacité entre le 6ème et le 12ème mois de traitement. Tolérance : Le RTX et l ABA semble avoir un meilleur profil de tolérance que l IFX quant à la survenue d effets indésirables graves (EIG) avec respectivement 2,6 ; 5,3 et 10,2 EIG pour 100 PA. Concernant le risque infectieux, aucune différence n a été mise en évidence entre les 3 traitements mais les durées d exposition n étaient pas similaires. Conclusion : Ces 3 traitements offrent des améliorations cliniques aux patients présentant une réponse inadéquate aux traitements de fond conventionnels tout en ayant un profil de tolérance satisfaisant. L ABA semble cependant apporter, une réponse thérapeutique plus durable aux patients atteints de PR.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Les effets indésirables des anti-TNFa (apparition de manifestations paradoxales au cours des spondylarthropathies)

Plusieurs effets indésirables paradoxaux (EIP) sont décrits sous traitement par anti-TNF-a au cours des spondylarthropathies, tels que l'émergence de maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI), d'uvéite antérieure aiguë (UAA) ou de psoriasis. Objectifs : Cette étude rétrospective a recensé les différents EIP apparus dans une population bien documentée de spondylarthropathies (SpA) traitées par antagonistes du TNF-a et a déterminé si ceux-ci étaient liés à une molécule en particulier. Méthodes : Depuis 2000, nous avons suivi 296 patients atteints de SpA traités par anti-TNF a (infliximab, étanercept ou adalimumab). Considérant le temps cumulé d'exposition à chaque produit et en excluant les réactivations, les fréquences des nouveaux EIP ont été calculées. Durant la même période nous avons également suivis l'apparition de manifestations extra-articulaires chez des patients non traités par anti-TNF-a. Cette population a servi de groupe contrôle. Résultats : L'infliximab, l'étanercept et l'adalimumab ont été administrés respectivement à 133, 129 et 34 patients en première intention et à 23, 54 et 33 patients en seconde ligne. Les temps respectifs d'exposition cumulés étaient les suivants : 287, 290 et 62 patient-années (PA). Le psoriasis a été le plus fréquent des EIP apparus sous anti-TNF-a (n=5). Les manifestations extra-articulaires suivantes sont également apparues de manière paradoxale : 3 UAA (1 pour 100PA, toutes sous étanercept), 4 MICI (3 MC [1 pour 100PA] dont 1 sous infliximab et 2 sous étanercept et 1 RCH (0,3 pour 100PA) sous étanercept). Aucune association significative n'a cependant été mise en évidence entre l'apparition de ces différents EIP et une molécule particulière. Conclusion : Plusieurs EIP sont retrouvés sous anti-TNF-a. Même s'ils sont a priori paradoxaux, aucun facteur prédisposant l'apparition d'EIP n'a été identifié.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF