Follicular lymphoma-like B cells in healthy individuals: a novel intermediate step in early lymphomagenesis

Follicular lymphoma is one of the most common adult lymphoma, and remains virtually incurable despite its relatively indolent nature. t(14;18)(q32;q21) translocation, the genetic hallmark and early initiating event of follicular lymphoma (FL) pathogenesis, is also present at low frequency in the peripheral blood of healthy individuals. It has long been assumed that in healthy individuals t(14;18) is carried by circulating quiescent naive B cells, where its oncogenic potential would be restrained. Here, we question this current view and demonstrate that in healthy individuals, t(14;18) is actually carried by an expanding population of atypical B cells issued from germinal centers, displaying genotypic and phenotypic features of FL, and prone to constitute potent premalignant FL niches. These findings strongly impact both on the current understanding of disease progression and on the proper handling of t(14;18) frequency in blood as a potential early biomarker for lymphoma

Agricultural pesticide exposure and the molecular connection to lymphomagenesis

The t(14;18) translocation constitutes the initiating event of a causative cascade leading to follicular lymphoma (FL). t(14;18) translocations are present in blood from healthy individuals, but there is a trend of increased prevalence in farmers exposed to pesticides, a group recently associated with higher risk of t(14;18)+ non-Hodgkin's lymphoma development. A direct connection between agricultural pesticide use, t(14;18) in blood, and malignant progression, however, has not yet been demonstrated. We followed t(14;18) clonal evolution over 9 yr in a cohort of farmers exposed to pesticides. We show that exposed individuals bear particularly high t(14;18) frequencies in blood because of a dramatic clonal expansion of activated t(14;18)+ B cells. We further demonstrate that such t(14;18)+ clones recapitulate the hallmark features of developmentally blocked FL cells, with some displaying aberrant activation-induced cytidine deaminase activity linked to malignant progression. Collectively, our data establish that expanded t(14;18)+ clones constitute bona fide precursors at various stages of FL development, and provide a molecular connection between agricultural pesticide exposure, t(14;18) frequency in blood, and clonal progression

Production des protéines thérapeutiques par génie génétique (intérêts du système végétal)

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MicroARN dans les fluides biologiques (mise en évidence, activité biologique, intérêt comme biomarqueur en cancérologie)

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Translocation T(14;18) dans les lymphocytes périphériques d'individus en bonne santé (cinétique d'évolution et influence de l'exposition professionnelle agricole)

l'augmentation du risque de certains cancers en milieu agricole et les données biologiques sur l'activité génotoxique ou immunotoxique de certains pesticides a conduit le GRECAN (groupe régional d'étude sur le cancer) à développer dans le Calvados une étude prospective sur le risque de cancer en milieu agricole. Des prélèvements biologiques obtenus cuez 750 membres d'exploitations agricoles permettent la mesure de biomarqueurs révélateurs d'événments biologiques précoces et confrontés à des apramètres d'exposition. Le biomarqeur étudié lors de cette thèse était la translocation BCL2-IGH, caractéristique de certains lymphomes et présente à fréquence variable dans les lymphocytes d'individus sains.CAEN-BU Médecine pharmacie (141182102) / SudocLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Induction et expansion de lymphocytes T régulateurs par des cellules présentatrices d'antigènes artificielles

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Intégrines av et chimiorésistance dans les carcinomes ovariens humains

Les intégrines, glycoprotéines transmembranaires hétérodimétriques, sont impliquées dans les intéractions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire. Elles constituent des sites d'adhérence à la surface cellulaire et participent à la transmission de signaux régulateurs de nombreux processus physiologiques et pathologiques. L'objectif de la thèse était de déterminer dans quelle mesure les intégrines pourraient contribuer à la résistance au cisplatine des tumeurs ovariennes humaines et d'explorer la signification des variations de leur expression et celle des molécules de signalisation associées en terme clinique. La lignée résistante IGROV1-R10 a été obtenue par traitement au cisplatine des cellules de la lignée IGROV1. L'analyse du répertoire des intégrines v a révélé que l'acquisition de la résistance s'accompagnait d'un enrichissement de cellules exprimant à leur surface l'intégrine v 5,récepteur notemment impliquédans le contrôle de la prolifération. Nous avons étudié les conséquences de la surexpression de l'intégrine v 5 à la surface de transfectants 5 stables de la lignée IGROV1 sur les propriétés adhésives, la croissance et la réponse au cisplatine. Les tranfectants 5 se sont révélés plus sensibles à l'effet de la drogue que la lignée parentale. La FAK joue un rôle central dans la transduction des signaux initiés par les intégrines. Sa perte de fonction ou d'expression conduit à l'activation de l'apoptose. Un traitement au cisplatine peut modifier son niveau d'expression et induire son clivage.Nous avons étudié dans les tumeurs primaires et les métastases associés l'expression des intégrines et de différentes molécules susceptibles d'intervenir dans la réponse cellulaire au traitement. Cette étude immunohistochimique avait pour but de rechercher des corrélations entre ces marqueurs biologiques et plusieurs paramètres clinico-pathologiques. La présence simultanée de FAK, p27Kipl et p23 serait un facteur péjoratif pour la survie des patientes.CAEN-BU Médecine pharmacie (141182102) / SudocLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF