Performance testing of medicated chewing gums with the goal of establishing in vitro in vivo correlation

Evaluation of the performance of medicated chewing gum requires suitable chewing apparatus to simulate the masticatory action. In an in vitro environment, the release of any active pharmaceutical ingredient (API) present in chewing gum formulation is controlled by various apparatus parameters that include the distance between chewing jaws, rate of chewing (chewing frequency) and the twisting angle of chewing jaws. In this study, influence of all these factors in various combinations was evaluated using Apparatus A and B described in the chapter 2.9.25 of the European Pharmacopeia (Ph. Eur.) for commercially available nicotine based chewing gum products. Nicotine containing chewing gums were chosen as a model drug product to develop the in vitro drug release methodology and to assess the suitability of the apparatus. The in vitro release testing methodology was further extended to Dimenhydrinate and Caffeine containing chewing gum products using Apparatus B due to its commercial availability. The in vitro release pattern from various chewing gum products indicated that the release of API(s) vary with respect to the product, apparatus type and setup parameter. Interchangeability of the apparatus for nicotine gum product was found only for a few apparatus parameters verified using the similarity test (f2) statistical approach. For most of the investigated gum products, highest release of the active was observed for the apparatus parameters with smallest chewing distance (apparatus A: 0.3 mm/3 mm, apparatus B: 1.4 mm), highest twisting angle 40° (apparatus B) and chewing frequency of 60 strokes/min (apparatus A and B). Verification of in vitro release methodology was performed using in vivo chew out approach and also from the in vivo clinical data. Correlation between the in vitro data and in vivo chew out data was observed. No in vitro in vivo correlation (IVIVC) could be established using the in vitro and in vivo clinical data. Further experiments were performed with a goal of manufacturing nicotine containing chewing gums using a tableting technique. As a first step, a batch process to load nicotine onto a strong cation exchange resin was optimized. Nicotine to resin ratio was maintained 1:4. The nicotine loaded resins were coated using pH neutral polymer Eudragit RS 100. In vitro drug release experiment was used to assess the performance. The uncoated and Eudragit RS 100 coated resin complex were used as an API for manufacturing nicotine chewing gums. Various combinations of formulations containing different gumbases and excipients were used to formulate nicotine gum formulations. It was shown from the experiments that the release of nicotine salt > uncoated nicotine resinate > coated nicotine resinate present in gum formulations. Using this approach, possibilities to manufacture chewing gums by conventional tableting technique and to tailor the release of nicotine was explored. This work may provide a basis for further research to incorporate many more APIs of different physicochemical properties in chewing gum formulations.Die Bestimmung der Performance (Qualität) medizinischer Kaugummis erfordert geeignete Gerätschaften zur Simulation des Kauprozeses. In einer in vitro Umgebung wird die Freisetzung jeglicher vorhandener Wirkstoffe (API: Active Pharmaceutical Ingredient) aus den Kaugummiformulierungen durch Variation verschiedener Geräteparameter bestimmt, wie z.B. dem Abstand zwischen den Kaubacken, der Geschwindigkeit des Kauvorgangs (Kaufrequenz) und dem Torsionswinkel der Kaubacken. In der folgenden Studie wurde der Einfluss all dieser Faktoren in verschiedenen Kombinationen mittels Apparatur A und B gemäß dem Kapitel 2.9.25 der European Pharmacopeia (Ph. Eur.) für kommerziell erhältliche Nikotin enthaltende Kaugummiprodukte untersucht. Nikotin enthaltende Kaugummis wurden als Modellarzneiform zur Entwicklung der in vitro Freisetzungsmethode und zur Feststellung der Eignung der Apparatur ausgewählt. Darüber hinaus wurde die in vitro Freisetzungsmethode auf Dimenhydrinat und Koffein enthaltende Kaugummiprodukte unter Verwendung der Apparatur B erweitert, da diese kommerziell erhältlich ist. Das Freisetzungsverhalten verschiedener Kaugummiprodukte wies darauf hin, dass die Freisetzung des Wirkstoffes in Abhängigkeit von Produkt, Gerätetyp und Geräteparameter variiert. Eine Austauschbarkeit der Geräte für Nikotin enthaltende Kaugummiprodukte konnte nur für wenige Geräteparameter unter Verwendung des statistischen Similarity Test (f2) verifiziert werden. Für die meisten untersuchten Kaugummiprodukte wurde die höchste Freisetzung des Wirkstoffs bei Geräteparametern mit dem kleinsten Kauabstand (Apparatur A: 0.3 mm/3 mm, Apparatur B: 1.4 mm), dem höchsten Torsionswinkel von 40° (Apparatur B) und einer Kaufrequenz von 60 Hüben pro Minute (Apparatur A und B) festgestellt. Verifiziert wurde die in vitro Freisetzungsmethode mittels der in vivo „Chew-Out“ Methode und mit klinischen in vivo Daten. Eine Korrelation zwischen in vitro Daten und in vivo „Chew-Out“ Daten konnte aufgezeigt werden, wohingegen keine in vitro in vivo Korrelation (IVIVC) zwischen den in vitro und klinischen in vivo Daten festgestellt werden konnte. Mit dem Ziel, unter Nutzung der Tablettier Technik weiteres Nikotin enthaltende Kaugummis herzustellen, wurden weitere Versuche durchgeführt. Im ersten Schritt wurde ein Herstellungsprozess zur Beladung von Nikotin auf ein starkes Kationenaustauschharz optimiert. Das Verhältnis von Nikotin zu Harz wurde auf 1:4 gesetzt. Die mit Nikotin beladenen Harze wurden mit dem pH neutralem Polymer Eudragit RS 100 überzogen. Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes wurde zur Bestimmung der Performance (Qualität) herangezogen. Die nicht überzogenen und die mit Eudragit RS 100 überzogenen Harzkomplexe wurden als API zur Herstellung Nikotin enthaltender Kaugummis verwendet. Verschiedene Kombinationen von Formulierungen und eine Vielzahl verschiedener Kaumassen und Hilfsstoffe wurden verwendet um Nikotin enthaltende Formulierungen herzustellen. Es wurde experimentell festgestellt, das sich die Freisetzungsgeschwindigkeit wie folgt verhält: reines Nikotinsalz enthaltende Formulierungen > nicht überzogenes Nikotinharz enthaltende Formulierungen > überzogenes Nikotinharz enthaltende Kaugummiformulierungen. Unter Verwendung dieser Herangehensweise wurden Möglichkeiten zur Herstellung von Kaugummis mittels konventioneller Tablettiertechnik und zur angepassten Freisetzung von Nikotin eruiert. Diese Arbeit steht die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Einarbeitung vieler weiterer Wirkstoffe mit unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften in Kaugummi Formulierungen dar.XX, 250 Seite

Performance testing of medicated chewing gums with the goal of establishing in vitro in vivo correlation

Evaluation of the performance of medicated chewing gum requires suitable chewing apparatus to simulate the masticatory action. In an in vitro environment, the release of any active pharmaceutical ingredient (API) present in chewing gum formulation is controlled by various apparatus parameters that include the distance between chewing jaws, rate of chewing (chewing frequency) and the twisting angle of chewing jaws. In this study, influence of all these factors in various combinations was evaluated using Apparatus A and B described in the chapter 2.9.25 of the European Pharmacopeia (Ph. Eur.) for commercially available nicotine based chewing gum products. Nicotine containing chewing gums were chosen as a model drug product to develop the in vitro drug release methodology and to assess the suitability of the apparatus. The in vitro release testing methodology was further extended to Dimenhydrinate and Caffeine containing chewing gum products using Apparatus B due to its commercial availability. The in vitro release pattern from various chewing gum products indicated that the release of API(s) vary with respect to the product, apparatus type and setup parameter. Interchangeability of the apparatus for nicotine gum product was found only for a few apparatus parameters verified using the similarity test (f2) statistical approach. For most of the investigated gum products, highest release of the active was observed for the apparatus parameters with smallest chewing distance (apparatus A: 0.3 mm/3 mm, apparatus B: 1.4 mm), highest twisting angle 40° (apparatus B) and chewing frequency of 60 strokes/min (apparatus A and B). Verification of in vitro release methodology was performed using in vivo chew out approach and also from the in vivo clinical data. Correlation between the in vitro data and in vivo chew out data was observed. No in vitro in vivo correlation (IVIVC) could be established using the in vitro and in vivo clinical data. Further experiments were performed with a goal of manufacturing nicotine containing chewing gums using a tableting technique. As a first step, a batch process to load nicotine onto a strong cation exchange resin was optimized. Nicotine to resin ratio was maintained 1:4. The nicotine loaded resins were coated using pH neutral polymer Eudragit RS 100. In vitro drug release experiment was used to assess the performance. The uncoated and Eudragit RS 100 coated resin complex were used as an API for manufacturing nicotine chewing gums. Various combinations of formulations containing different gumbases and excipients were used to formulate nicotine gum formulations. It was shown from the experiments that the release of nicotine salt > uncoated nicotine resinate > coated nicotine resinate present in gum formulations. Using this approach, possibilities to manufacture chewing gums by conventional tableting technique and to tailor the release of nicotine was explored. This work may provide a basis for further research to incorporate many more APIs of different physicochemical properties in chewing gum formulations.Die Bestimmung der Performance (Qualität) medizinischer Kaugummis erfordert geeignete Gerätschaften zur Simulation des Kauprozeses. In einer in vitro Umgebung wird die Freisetzung jeglicher vorhandener Wirkstoffe (API: Active Pharmaceutical Ingredient) aus den Kaugummiformulierungen durch Variation verschiedener Geräteparameter bestimmt, wie z.B. dem Abstand zwischen den Kaubacken, der Geschwindigkeit des Kauvorgangs (Kaufrequenz) und dem Torsionswinkel der Kaubacken. In der folgenden Studie wurde der Einfluss all dieser Faktoren in verschiedenen Kombinationen mittels Apparatur A und B gemäß dem Kapitel 2.9.25 der European Pharmacopeia (Ph. Eur.) für kommerziell erhältliche Nikotin enthaltende Kaugummiprodukte untersucht. Nikotin enthaltende Kaugummis wurden als Modellarzneiform zur Entwicklung der in vitro Freisetzungsmethode und zur Feststellung der Eignung der Apparatur ausgewählt. Darüber hinaus wurde die in vitro Freisetzungsmethode auf Dimenhydrinat und Koffein enthaltende Kaugummiprodukte unter Verwendung der Apparatur B erweitert, da diese kommerziell erhältlich ist. Das Freisetzungsverhalten verschiedener Kaugummiprodukte wies darauf hin, dass die Freisetzung des Wirkstoffes in Abhängigkeit von Produkt, Gerätetyp und Geräteparameter variiert. Eine Austauschbarkeit der Geräte für Nikotin enthaltende Kaugummiprodukte konnte nur für wenige Geräteparameter unter Verwendung des statistischen Similarity Test (f2) verifiziert werden. Für die meisten untersuchten Kaugummiprodukte wurde die höchste Freisetzung des Wirkstoffs bei Geräteparametern mit dem kleinsten Kauabstand (Apparatur A: 0.3 mm/3 mm, Apparatur B: 1.4 mm), dem höchsten Torsionswinkel von 40° (Apparatur B) und einer Kaufrequenz von 60 Hüben pro Minute (Apparatur A und B) festgestellt. Verifiziert wurde die in vitro Freisetzungsmethode mittels der in vivo „Chew-Out“ Methode und mit klinischen in vivo Daten. Eine Korrelation zwischen in vitro Daten und in vivo „Chew-Out“ Daten konnte aufgezeigt werden, wohingegen keine in vitro in vivo Korrelation (IVIVC) zwischen den in vitro und klinischen in vivo Daten festgestellt werden konnte. Mit dem Ziel, unter Nutzung der Tablettier Technik weiteres Nikotin enthaltende Kaugummis herzustellen, wurden weitere Versuche durchgeführt. Im ersten Schritt wurde ein Herstellungsprozess zur Beladung von Nikotin auf ein starkes Kationenaustauschharz optimiert. Das Verhältnis von Nikotin zu Harz wurde auf 1:4 gesetzt. Die mit Nikotin beladenen Harze wurden mit dem pH neutralem Polymer Eudragit RS 100 überzogen. Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes wurde zur Bestimmung der Performance (Qualität) herangezogen. Die nicht überzogenen und die mit Eudragit RS 100 überzogenen Harzkomplexe wurden als API zur Herstellung Nikotin enthaltender Kaugummis verwendet. Verschiedene Kombinationen von Formulierungen und eine Vielzahl verschiedener Kaumassen und Hilfsstoffe wurden verwendet um Nikotin enthaltende Formulierungen herzustellen. Es wurde experimentell festgestellt, das sich die Freisetzungsgeschwindigkeit wie folgt verhält: reines Nikotinsalz enthaltende Formulierungen > nicht überzogenes Nikotinharz enthaltende Formulierungen > überzogenes Nikotinharz enthaltende Kaugummiformulierungen. Unter Verwendung dieser Herangehensweise wurden Möglichkeiten zur Herstellung von Kaugummis mittels konventioneller Tablettiertechnik und zur angepassten Freisetzung von Nikotin eruiert. Diese Arbeit steht die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Einarbeitung vieler weiterer Wirkstoffe mit unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften in Kaugummi Formulierungen dar