The combination of gefitinib and RAD001 inhibits growth of HER2 overexpressing breast cancer cells and tumors irrespective of trastuzumab sensitivity

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>HER2-positive breast cancers exhibit high rates of innate and acquired resistance to trastuzumab (TZ), a HER2-directed antibody used as a first line treatment for this disease. TZ resistance may in part be mediated by frequent co-expression of EGFR and by sustained activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Here, we assessed feasibility of combining the EGFR inhibitor gefitinib and the mTOR inhibitor everolimus (RAD001) for treating HER2 overexpressing breast cancers with different sensitivity to TZ.</p> <p>Methods</p> <p>The gefitinib and RAD001 combination was broadly evaluated in TZ sensitive (SKBR3 and MCF7-HER2) and TZ resistant (JIMT-1) breast cancer models. The effects on cell growth were measured in cell based assays using the fixed molar ratio design and the median effect principle. <it>In vivo </it>studies were performed in Rag2M mice bearing established tumors. Analysis of cell cycle, changes in targeted signaling pathways and tumor characteristics were conducted to assess gefitinib and RAD001 interactions.</p> <p>Results</p> <p>The gefitinib and RAD001 combination inhibited cell growth <it>in vitro </it>in a synergistic fashion as defined by the Chou and Talalay median effect principle and increased tumor xenograft growth delay. The improvement in therapeutic efficacy by the combination was associated <it>in vitro </it>with cell line dependent increases in cytotoxicity and cytostasis while treatment <it>in vivo </it>promoted cytostasis. The most striking and consistent therapeutic effect of the combination was increased inhibition of the mTOR pathway (<it>in vitro </it>and <it>in vivo</it>) and EGFR signaling <it>in vivo </it>relative to the single drugs.</p> <p>Conclusions</p> <p>The gefitinib and RAD001 combination provides effective control over growth of HER2 overexpressing cells and tumors irrespective of the TZ sensitivity status.</p

Rosetta dans la Grande ville: Une évaluation des premiers emplois de la politique des grandes villes 2003-2007

En 2000, l’Etat fédéral annonce le financement de 2 000 contrats de premier emploi (ou emplois « Rosetta ») au bénéfice d’administrations et de services parastataux et associatifs qui relèvent de sa compétence. Le commissariat chargé de la Politique des grandes villes, créé quelques mois plus tôt, va récupérer 150 (puis 170) de ces emplois « Rosetta » pour les affecter à des projets du programme « Politique des grandes villes » en train de naître. Des conventions entre l’Etat fédéral et les villes et les communes où travailleront les jeunes (au sein de services communaux ou d’associations) sont ensuite signées. Elles définissent les types de postes que devront occuper les jeunes afin de respecter les objectifs du « plan Rosetta » et ceux de la Politique des grandes villes (eux-mêmes formalisés au sein de « contrats de ville »). Au travers de son évaluation détaillée, nous envisageons le dispositif « Rosetta Grandes villes » – qui apparaît comme un bon révélateur des logiques contemporaines d’action publique dans les domaines clefs du sous-emploi des jeunes peu qualifiés et de la revalorisation des quartiers urbains défavorisés – selon trois critères d’analyse de l’action publique : celui de sa pertinence ; celui de son effectivité ; et celui de son efficacité

Evaluation des premiers emploi de la politique des grandes villes 2003-2007

En 2000, l’Etat fédéral annonce le financement de 2.000 contrats de premier emploi (ou emplois « Rosetta ») au bénéfice d’administrations et de services parastataux et associatifs qui relèvent de sa compétence. Le commissariat chargé de la Politique des grandes villes, créé quelques mois plus tôt, va récupérer 150 (puis 170) de ces emplois « Rosetta » pour les affecter à des projets du programme « Politique des grandes villes » en train de naître. Des conventions entre l’Etat fédéral et les villes et les communes où travailleront les jeunes (au sein de services communaux ou d’associations) sont ensuite signées. Elles définissent les types de postes que devront occuper les jeunes afin de respecter les objectifs du « plan Rosetta » et ceux de la Politique des grandes villes (eux-mêmes formalisés au sein de « contrats de ville »). Au travers de son évaluation détaillée, nous envisageons le dispositif « Rosetta Grandes villes » – qui apparaît comme un bon révélateur des logiques contemporaines d’action publique dans les domaines clefs du sous-emploi des jeunes peu qualifiés et de la revalorisation des quartiers urbains défavorisés – selon trois critères d’analyse de l’action publique : celui de sa pertinence ; celui de son effectivité ; et celui de son efficacité

Un autre regard sur les jeunes enlisés dans le chômage Recommandations et facteurs de réussite pour l'insertion des jeunes peu qualifiés Synthèse du rapport de recherche

Synthèse du rapport de recherch

Un autre regard sur les jeunes enlisés dans le chômageRecommandations et facteurs de réussite pour l'insertion des jeunes peu qualifiésSynthèse du rapport de recherche

Synthèse du rapport de recherch

Un autre regard sur les jeunes enlisés dans le chômage

Dans un objectif de compréhension des trajectoires des jeunes peu qualifiés et sans-emploi en Belgique, ainsi que des impacts et effets des dispositifs d'insertion socio-professionnelles, cette recherche qualitative menée en Flandre, Wallonie et Bruxelles a permis d'analyser les représentations de ces jeunes, les ressources qu'ils mobilisent, les obstacles qu'ils rencontrent, ainsi que les pratiques pertinentes des dispositifs et des professionnel

Un autre regard sur les jeunes enlisés dans le chômage: Recommandations et facteurs de réussite pour l'insertion professionnelle des jeunes peu qualifiés - Synthèse du rapport de recherche

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Un autre regard sur les jeunes enlisés dans le chômage: Recommandations et facteurs de réussite pour l'insertion professionnelle des jeunes peu qualifiés

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Een andere kijk op hardnekkige jeugdwerkloosheid: Aanbevelingen en succesfactoren bij de inschakeling van laaggeschoolde jongeren

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