4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLE as nNOS selective inhibitors: synthesis and structure-activity relationship

INTRODUCCIÓN La oxido nítrico sintasa (NOS) es la enzima que cataliza la biosíntesis de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina.1 Hasta el momento, se han descubierto cuatro isoformas:2 nNOS, iNOS, eNOS y mtNOS. El NO es un biomensajero relacionado con importantes funciones fisiológicas.3Sin embargo, se ha demostrado que una sobreproducción de NO por la nNOS está implicada en procesos neurodegenerativos.4 Este hecho justifica la necesidad terapéutica de encontrar inhibidores selectivos de la nNOS que permitan luchar contra enfermedades tales como Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y corea de Huntington. Nuestro grupo de investigación ha sintetizado y evaluado una serie de derivados kinurenínicos5 1 y kinurenamínicos6 2 como agentes neuroprotectores que resultaron desprovistos de actividad inhibitoria frente a la enzima kinurenina-3-hidroxilasa (KYN3OH), lo que demuestra que su actividad neuroprotectora se debe a la inhibición de la nNOS.OBJETIVO Basándonos en estos antecedentes, hemos sintetizado y realizado la evaluación biológica in vitro frente a las isoformas nNOS e iNOS de una serie de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol con estructura general 3, con objeto de encontrar inhibidores selectivos de alguna de estas isoformas. METODOLOGÍA Tomando como referencia los derivados kinurenínicos y kinurenamínicos, hemos sintetizado los análogos rígidos con un resto de 4,5-dihidro-1H-pirazol. Además de la restricción conformacional, se han llevado a cabo otras modificaciones, como la introducción de distintos sustituyentes en el anillo aromático y la modificación del grupo acilo en el anillo de pirazolina. CONCLUSIÓN /DISCUSIÓN Todos los compuestos ensayados inhiben nNOS. La inhibición de iNOS es ínfima en la mayoría de los casos, por lo que se pueden considerar selectivos, y no hay inhibición de KYN3OH. Por consiguiente, el potencial neuroprotector de estos derivados se debe únicamente a la inhibición de nNOS.INTRODUCTION Nitric Oxide Synthase (NOS) is the enzyme which catalyses the biosynthesis of Nitric Oxide (NO) from L-arginine1. Four NOS isoforms have been described:2 nNOS, iNOS, eNOS and mtNOS. NO is a biological messenger involved in several physiologic processes.3 However, an overproduction of NO by nNOS produces neurotoxicity which has been associated with various neurological disorders4. Therefore, it is necessary to found nNOS inhibitors to fight pathologies such as Alzheimer’s disease, Parkinson, amyotrophic lateral sclerosis and Huntington’s disease. In previous papers, our research group have described the synthesis of a series of kynurenine5 1 and kynurenamine6 2 derivatives as neuroprotective agents which are not active versus kynurenine-3- hydroxylase (KYN3OH). This fact demonstrates that their neuroprotective activity is only due to the nNOS inhibition.OBJECTIVE Basing on these precedents, we have developed and evaluated in vivo, versus nNOS and iNOS, a series of 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives with general structure 3 in order to find new selective compounds. METHODOLOGY Taking kynurenine and kynurenamine derivatives as reference, we have synthesized rigid analogous with a ring of 4,5-dihydro-1H-pyrazole . Besides the conformacional restriction, other modifications have been carried out, as the introduction of different substituents in the aromatic ring and the modification of the acyl group in the pyrazoline ring . CONCLUSION /DISCUSION All compounds inhibit nNOS. In most of cases, the inhibition of iNOS is negligible. Thus, they can be considered selective. On the other hand, there is no KYN3OH inhibition. Consequently, the neuroprotective potential of these derivatives is due only to the inhibition of nNOS

Ampliació a l'Informe Raonat emès per Antonio Espinosa Úbeda (Universidad de Granada), Vocal tercer d'una comissió per a la provisió d'una plaça de Catedràtic de Química Orgànica

Relacionat amb 24-044, 24-045, 24-047, 24-048, 24-049 i 24-050

Inhibidores no simétricos de colina quinasa con actividad antitumoral y antimalárica

Número de publicación: ES2472367 B1. Número de solicitud: 201300033.La presente invención se enmarca en el campo farmacéutico, concretamente la invención se refiere a compuestos no simétricos de bispiridinio inhibidiores de la enzima colina quinasa, su síntesis y su uso como medicamento antitumoral y/o antiparasitario.Universidad de Granad

Derivados de piridinio y quinolinio

Nímero de solicitud: 200400072La invención proporciona compuestos de fórmula I que bloquean la biosísntesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o en células afectadas por infección parasitaria y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias o producidas por virus y hongos en animales, incluyendo los seres humanos; así como un método para la preparación de los compuestos de la invención, y ciertos intermedios de dicho método

Nuevos compuestos que bloquean la biosíntesis de fosforilcolina y su uso como segundo mensajero en proliferación celular

Número de solicitud: 9601893La invención está relacionada con el diseño, síntesis y actividad biológica de dos nuevas estrategias para abordar el desarrollo de compuestos que presenten actividades selectivas como anticancerosos, antivirales, antiparasitarios y antifúngicos. Aquí se describe la utilización de la inhibición de la biosíntesis de fosforilcolina y de su acción mitogénica como una nueva estrategia para el tratamiento de tumores y de enfermedades parasitarias o producidas por virus y hongos en animales y en humanos. Los compuestos que se describen pertenecen a las familias estructurales que han demostrado actividad antitumoral, antiparasitaria y antifíngica, que deben ser considerados y protegidos como compuestos directamente utilizados en el tratamiento de estas enfermedades en animales y humanos. Finalmente, se describen y protegen también los métodos sintéticos de todos los compuestos descritos

(2,3-dihidro-5H-1,4-benzodiheteroepin-3-il)purinas con actividad antitumoral

Número de publicación: 2 303 444 Número de solicitud: 200601538(2,3-dihidro-5H-1,4-benzodiheteroepin-3-il)purinas con actividad antitumoral que encuentran aplicación en el tratamiento de tumores en animales y seres humanos, así como un método para la preparación de los compuestos de la invención.Universidad de Granad

Inhibidores polares simétricos de colina cinassa con actividad antitumoral

Número de publicación: ES2482290 B1. Número de solicitud: 201400466.La invención se refiere a compuestos polares simétricas de bispyridinium, bisquinuclidinium y bisquinolinium con un enlazador derivado de 1,2-bis (p-toliloxi) etano, que son inhibidores de colina quinasa. La invención también se refiere a la síntesis de los mismos y al uso de los mismos como medicamentos antitumorales.Universidad de Granad

Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora

Número de publicación: 2 298 048 Número de solicitud: 200601917Inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora, identificados como 5-(2,5-disustituido - fenil) - 1 - disustituido - 1H-pirrol - 2-N-sustituido - carboxamida, que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para poder ser usados en animales y humanos.Universidad de Granad

Nuevas (RS)-7- ó 9-(1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzocazepin-3-il)-7H ó 9H-purinas con actividad antitumoral

Número de publicación: ES2334747 B2. Número de solicitud: 200802431.Nuevas (RS)-7- ó 9-(1,2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-IL)-7H ó 9H-purinas con actividad antitumoral, que encuentran aplicación en el tratamiento de tumores en animales y seres humanos. Los resultados experimentales obtenidos sobre líneas celulares tumorales y no tumorales de mama sugieren que los compuestos seleccionados posean una actividad antitumoral específica y selectiva.Universidad de GranadaUniversidad de Jaé

3-Benzoilpirazoles inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora

Número de publicación: 2 300 223 Número de solicitud: 2007024783-Benzoilpirazoles inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora, identificados como 3-(2,5-disustituido-benzoil)-1-sustituido-4,5-dihidro-1H-pirazol- 5-carboxilato de etilo y 3-(2,5-disustituido-benzoil)- 1-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para poder ser usados en animales y humanos.Universidad de Granad