Implication du récepteur 5-HT4 cardiaque humain dans la fibrillation auriculaire : rôle d’auto-anticorps dirigés contre ce récepteur ?

The human cardiac 5-HT4 receptor was cloned in 1997. It is functional only in atrial myocytes where it is positively coupled via Gs to the adenylate cyclase, activates the cAMP-dependent protein kinase (PKA) and in consequence phosphorylates a variety of intracellular proteins implicated in excitation-contraction coupling. A number of studies suggest a role for the 5-HT4 receptor in the maintenance or elongation of atrial fibrillation. It is now accepted that certain cardiac pathologies involve auto-immune processes. Antibodies directed against the second extracellular loop of a number of cardiac G-protein linked receptors have been found. The human cardiac 5-HT4 receptor could therefore also be a target for auto-immune antibodies.The first part of this study investigated the functional effects of the rabbit polyclonal antibody (anti-G21V) against the h5-HT4 receptor expressed in the mammalian cell lines COS-7 and CHO. We found that the effects of the antibody seemed to depend upon the cell type and the density of expression of the receptor. Thus, when the receptor was expressed at high density in COS-7 and CHO cells, the antibody had an agonist-like effect in the former and no effect in the latter. When the receptor was expressed in CHO cells at low density, the antibody had an inverse-agonist-like effect.Otherwhise, our studies show for the first time the presence of auto-immune antibodies targeted against the 5-HT4 receptor in the sera of patients suffering from idiopathic paroxystic atrial fibrillation. Neither these human antibodies nor the polyclonal antibody (anti-G21V) raised in rabbit against the second extracellular loop of the 5-HT receptor, had any detectible effect upon the production of intracellular cAMP in enzymatically isolated human atrial myocytes. While previous studies from this laboratory have shown that antiG21V could inhibit activation by 5-HT of the L-type Ca2+ current in human myocytes. The difference between these results might suggest that the polyclonal antibody either activates a signalling pathway that does not involve cAMP, or operates in functional microdomains localised with the Ca2+ channels. In particular, atrial myocytes could express receptors at low density in domains around the Ca2+ channels and at high density in the rest of the sarcolemmal membrane conducing similar effects to clone 1 and 2.Le récepteur 5-HT4 humain cardiaque cloné en 1997 présente une activité fonctionnelle uniquement au niveau des oreillettes. Il est couplé positivement à l’adénylate cyclase par une protéine GS. Sa stimulation induit l’activation d’une protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA), laquelle phosphoryle différentes protéines clés impliquées dans le couplage excitation-contraction incluant le canal calcique de type L. Plusieurs études suggèrent que le récepteur 5-HT4 aurait un rôle dans le maintien des fibrillations auriculaires. L’implication d’une composante auto-immune dans certaines cardiomyopathies a été largement répertoriée dans la littérature. Les anticorps sont dirigés contre la seconde boucleextracellulaire des récepteurs cardiaques couplés aux protéines G (RCPG) tels que les récepteurs β-adrénergiques et M2 muscariniques. L’identification récente du récepteur h5- HT4 cardiaque suggère la possibilité d’une nouvelle cible pour des auto-anticorps. La première partie de cette étude porte sur les effets fonctionnels de l’anticorps anti-G21V sur le récepteur 5-HT4 exprimé dans des systèmes recombinants, les cellules COS-7 et CHO. L’anticorps semblerait avoir une activité différente suivant la lignée cellulaire et la densité d’expression de ce récepteur à la membrane. En effet, l’anti-G21V a une activité de type agoniste sur le récepteur présent à forte densité dans les cellules COS-7 et n’a aucun effetsur les cellules CHO clone 1. De plus, dans ce même système cellulaire (cellules CHO), cet anticorps agit comme un agoniste inverse, sur un autre clone 2 exprimant plus faiblement ce récepteur. Nos travaux ont permis d’autre part de mettre en évidence pour la première fois laprésence d’anticorps auto-immuns dirigés contre le récepteur 5-HT4 dans le sérum de patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique idiopathique. Appliqués sur des myocytes atriaux humains, ces auto-anticorps ne modulent pas la production d’AMPc intracellulaire. Ces effets sont similaires à ceux observés avec un anticorps polyclonal de lapin dirigé contre un peptide mimant la seconde boucle extracellulaire du récepteur h5-HT4. Néanmoins, il a été montré au laboratoire que l’anticorps anti-G21V pouvait inhiber le courant calcique ICa2+,L. Ces différents effets suggèrent que l’anti-G21V, soit déclenche une autre cascade de transduction que la voie AMPc, soit agit localement en microdomaines de régulation fonctionnelle autour de ICa2+,L. Il pourrait être en particulier proposé que les cardiomyocytes expriment une plus faible quantité de récepteurs 5-HT4 au niveau de microdomaines de régulation contenant les canaux calciques de type L et un taux plus élevé pour le reste de lamembrane plasmique dont les effets seraient similaires à ceux trouvés à partir des études sur les cellules CHO clone 1 et clone 2

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