Structure-based drug design e sintesi di nuovi bioisosteri eterociclici della funzione beta-diketoacida come inibitori dell'enzima HIV-1 integrasi

In questo lavoro, seguendo l’approccio della bioisosteria non classica, la porzione β-diketonica I è stata incorporata nei nuclei ossazolico III e pirazolico IV e sono stati disegnati gli acidi indolil-3-ossazolici 4ac e indolil-3-pirazolici 5a-c. Inoltre la funzione β-diketoacida II, sostituita con un nucleo 3-idrossi-pirrolo-2,5-dionico V, contemplato in letteratura come bioisostero di tale struttura, ha portato ai derivati 6a-c. Le molecole progettate sono state sottoposte ad uno studio di docking al fine di di valutare preliminarmente l’attività inibitoria tramite la costante di inibizione Ki in accordo con il razionale Structure-based drug design

Sintesi ed attività biologica di diossolo[4,5-f]indoli-3-beta-diketoacidi e studi di docking nel sito attivo dell'enzima HIV-1 integrasi

In precedenti comunicazioni stata riportata la sintesi di indoli 2-(3-)-β-diketoacidi 1a-f e 2a,c,e. In questo studio è riportata la sintesi, l'attività  biologica e gli studi di modellistica molecolare condotti sui derivati 2b,d a completamento delle precedenti ricerche

Ricerca di nuovi inibitori selettivi dell'HIV-1 integrasi

L'obiettivo di questo lavoro era quello di individuare nuovi potenziali farmacofori attraverso un approccio di virtual screening utilizzando il NCI database e seguendo strategie di structure-based drug design mediante l'utilizzo della struttura cristallina dell'HIV-1 IN cocristallizzato con un inibitore. Sono stati così ottenuti ed ottimizzati diversi spezzoni farmacoforici che sono stati incorporati su vari anelli aromatici ed eteroaromatici

Studi su indoli Beta-dichetoacidi come inibitori dell'HIV-1 integrasi: progettazione, sintesi, studi SAR, cristallografia e docking

Di recente, una categoria di composti recanti uno spezzone Beta-dichetoacido (I) è stata indipendentemente individuata da ricercatori della Shionogi e della Merck come una nuova classe di inibitori selettivi dell'HIV- 1 IN ad attività antivirale. In questo lavoro è stato confermato che il farmacoforo Beta-dichetoacido è importante per la selettività verso lo strand transfer ma che questa non è sufficiente per l'attività  antivirale. E' stato inoltre dimostrato che la porzione aromatica gioca un ruolo di particolare importanza nell'attività inibitoria

Design and Synthesis of Novel Indole ‚-Diketo Acid Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors’

Diketo acids such as S-1360 (1A) and L-731,988 (2) are potent and selective inhibitors of HIV-1 integrase (IN). A plethora of diketo acid-containing compounds have been claimed in patent literature without disclosing much biological activities and synthetic details (reviewed in Neamati, N. Exp. Opin. Ther. Pat. 2002, 12, 709-724). To establish a coherent structureactivity relationship among the substituted indole nucleus bearing a â-diketo acid moiety, a series of substituted indole-â-diketo acids (4a-f and 5a-e) were synthesized. All compounds tested showed anti-IN activity at low micromolar concentrations with varied selectivity against the strand transfer process. Three compounds, the indole-3-â-diketo acids 5a and 5c, and the parent ester 9c, have shown an antiviral activity in cell-based assays. We further confirmed a keto-enolic structure in the 2,3-position of the diketo acid moiety of a representative compound (4c) using NMR and X-ray crystallographic analysis. Using this structure as a lead for all of our computational studies, we found that the title compounds extensively interact with the essential amino acids on the active site of IN

Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: What We Expect Soon

The treatment landscape for hematologic malignancies has changed since the recent approval of highly effective chimeric antigen receptor T-cell therapies (CAR-T). Moreover, more than 600 active trials are currently ongoing. However, early enthusiasm should be tempered since several issues are still unsolved and represent the challenges for the coming years. The lack of initial responses and early relapse are some hurdles to be tackled. Moreover, new strategies are needed to increase the safety profile or shorten the manufacturing process during CAR-T cells therapy production. Nowadays, most clinically evaluated CAR-T cells products are derived from autologous immune cells. The use of allogeneic CAR-T cells products generated using cells from healthy donors has the potential to change the scenario and overcome many of these limitations. In addition, CAR-T cells carry a high price tag, and there is an urgent need to understand how to pay for these therapies as many of today’s current payment systems do not feature the functionality to address the reimbursement gap. Finally, the clinical experience with CAR-T cells for solid tumors has been less encouraging, and development in this setting is desirable