Evaluación y rehabilitación neuropsicológica en las unidades de oncología pediátrica: un proyecto viable..

Se describe la experiencia que se está desarrollando en la Unidad de Oncología Pediátrica del Hospital Infantil ¿La Fe¿ de Valencia. El objetivo de dicha experiencia es evaluar las secuelas neurológicas de los niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) tratados en dicha unidad y establecer estrategias y recursos para la rehabilitación de estas secuelas a fin de que el niño sea lo más funcional posible, a nivel cognitivo, afectivo, motor, etc. en las actividades escolares y en su entorno social. Se presentan los datos de la evaluación de secuelas de 86 pacientes con tumor del SNC, diagnosticados después de 1.990, y tratados en las Unidades de Oncología y Neurocirugía. Estos 86 pacientes corresponden al 74¿8% de la población afectada

Perfil neuropsicológico pre y post rehabilitación de una adolescente tratada con radioterapia holocraneal

Burkitt no Hodgin estadío 4 con afectación en el SNC. Los tratamientos incluyeron, además de quimioterapia sistémica e intrarraquídea (LMB-89), radioterapia holocraneal (24Gy). En estudio de imagen se aprecian cambios de señal en sustancia blanca frontal relacionados con terapéutica. La paciente fue evaluada con el protocolo de evaluación neuropsicológica de nuestra Unidad. Este protocolo abarca múltiples funciones cognitivas, así como evaluación de alteraciones psicopatológicas. En septiembre de 2003 presentaba deterioro cognitivo prácticamente generalizado. La rehabilitación se realizó teniendo en cuenta este perfil, edad y las perspectivas e intereses de la paciente. Se decidió intervenir especialmente en habilidades académicas por el retraso respecto a su grupo de edad. La intervención se realizó durante 10 meses, 2 horas/semana. Incluyó: técnicas y hábitos de estudio, entrenamiento en habilidades académicas (aritmética, comprensión lectora y escritura), atención y memoria. Los resultados de la evaluación neuropsicológica en 2004 ofrecen cambios significativos, entre 1 y 2 desviaciones típicas, en las áreas trabajadas. Así mismo obtuvimos mejorías entre 12 y 19 puntos en cocientes intelectuales. La rehabilitación en oncología pediátrica supone atender a largo plazo las necesidades de nuestros pacientes. Además de potenciar los recursos en su entorno (escuela, familia, servicios sociales, etc.) queremos desarrollar intervenciones individualizadas que permitan paliar/compensar las secuelas del cáncer y sus tratamientos. Estos primeros resultados ofrecen mejoras significativas y cuantificables en las áreas intervenidas y son un primer indicador de la validez del proyecto

Rehabilitación neuropsicológica en niños con tumores del sistema nervioso central y leucemias irradiadas

Actualmente la intervención e investigación en psicooncología pediátrica se dirige hacia la evaluación de las consecuencias de la enferemedad y los efectos secundarios de los tratamientos, y a factores predictivos tanto de los desajustes como de los aspectos adpatativos a la enfermedad de paciente y de su familia, Las tasas de curación alcanzadas en la actualidad, nos permiten contar con un némero considerable de supervivientes de cáncer infantil, susceptiles de ser evaluados y poder determinar así las secuelas a largo plazo de la enfermedad y sus procedimientos terapéuticos. Además de incrmentar considerablemente la superviviencia, también se ha mejorado la calidad de vida de los niños, mediante el tratamiento de soporte que amortigua notablemente los efectos secundarios de los tratamientos y su toxicidad, permitiendo de este modo, junto con la intervención temprana de los equipos multidiscipinaresm que el niño mantenga continuidad con sus actividades habiltuales, aún estando en el periodo de tratamiento. Durante la última década, diversos estudios ponen de manifiesto la uasencia de diferencias significativas entre niños enfermos oncológicos, en relación a la población de niños sanos, en cuanto al funcionamiento psicosocial se refiere. No obstante, los pacientes afectos de tumores cerebrales y leucemias y otros tumores que han recibido quimioterapia intratecal y/o irradiación cráneo-espinal, constituyen un grupo de riesgo que requiere de una evaluación y un tratamiento específic

Expresión inmunohistoquímica de la proteína mycN y el estado del gen MYCN en tumores neuroblásticos

Antecedentes: Los tumores neuroblásticos son de los tumores pediátricos más frecuentes. A pesar de su gran variedad genética, clínica e histopatológica, la amplificación del gen MYCN es siempre un indicador de mal pronóstico. Este oncogen codifica una proteína nuclear que se une al ADN y activa la transcripción de sus genes diana. Un aumento en el número de copias del gen no se corresponde siempre con sobreexpresión de su proteína. El valor pronóstico de la detección de la proteína es controvertido. Métodos: Se han analizado 220 muestras de NB. Mediante la técnica de FISH se ha establecido el estado del gen, mientras que la inmunohistoquímica ha permitido el estudio de la expresión de la proteína en secciones de parafina. Resultados: Los 15 casos con ganancia y 140 de los 141 casos sin amplificación del gen MYCN no expresan la proteína. En el grupo de los 55 casos amplificados, el 76,4% han sido positivos y 23,6% negativos. Conclusiones: Los niveles de expresión génica no siempre corresponden con el número de copias del gen, ya que intervienen muchos mecanismos moleculares. La mayoría de los casos positivos para este anticuerpo presentan amplificación, así que el estudio inmunohistoquímico de su expresión podría utilizarse para aproximar el estado del gen MYCN en aquellos laboratorios de diagnóstico donde las técnicas moleculares no estén disponibles.Introduction: Neuroblastic tumors are one of the most frequent pediatric tumor. Despite their genetic, clinic and histopathologic variety, MYCN gene amplification is always considered as an adverse prognosis factor. MYCN gene encodes a nuclear protein which binds DNA and activates target genes transcription. An increase of gene copies number not always involves a protein overexpression. The prognostic value of the determination of mycN protein is controversial. Materials and methods: 220 NB samples were analyzed. We established the gene status by FISH and we studied the protein expression in paraffin sections by immunohistochemistry. Results: 15 gain samples and 140 from 141 non-amplified samples don’t express MYCN protein. From 55 amplified cases, 76.4% were positive and 23.6% were negative. Conclusions: Gene expression levels do not always match with gene copies number due to different molecular mechanisms. Most of positive cases to mycN protein are amplified samples. This antibody could be used to approach gene status in those laboratories without available molecular techniques.Piqueras Franco, Marta, [email protected] ; Noguera Salva, Rosa, [email protected] ; Cruz Mojarrieta, Julia, [email protected] ; Subramaniam, Manish Mani, [email protected] ; Llombart Bosch, Antonio, [email protected]; Navarro Fos, Samuel, [email protected]

Neuropsychological Rehabilitation in Pediatric Oncology: comparison of neuropsychological profiles after intervention

Presentamos el caso de una adolescente diagnosticada en 2001 con un linfoma de Burkitt no-Hodgkin cuando tenía 14 años (etapa 4, CNS afectado). El tratamiento incluyó quimioterapia sistémica intratecal y radioterapia holocraneal (24Gy). En los estudios de imagen se aprecian cambios de señal en sustancia blanca frontal relacionados con la terapéutica. Participantes y Métodos: La paciente fue evaluada con nuestro protocolo de evaluación neuropsicológica que abarca múltiples funciones cognitivas, así como una evaluación psicopatológica. En septiembre de 2003 presenta un deterioro cognitivo generalizado. La rehabilitación se basó en su perfil neuropsicológico, edad, expectativas e intereses del paciente. La intervención específica en habilidades académicas se decidió debido a su retraso con sus compañeros. La intervención se ha llevado a cabo durante 10 meses, 2 horas / semana e incluye: técnicas y hábitos de estudio, capacitación habilidades académicas (aritmética, lectura, ejercicios de comprensión y escritura), atención y memoria. Los resultados de la evaluación neuropsicológica 2004 revelaron cambios significativos, entre 1 y 2 desviaciones estándar, en las áreas de intervención. Además se obtuvieron mejorías entre 12 y 19 puntos en los coeficientes intelectuales. Conclusiones: La rehabilitación en oncología pediátrica implica un apoyo a largo plazo para nuestros pacientes. Además de la mejora de los recursos ambientales (escuela, familia, servicios sociales...), queremos desarrollar intervenciones individualizadas que nos permite paliar / compensar las secuelas cáncer y su tratamiento. Estos primeros resultados ofrecen mejoras significativas y cuantificables en las áreas de intervención y son un primer indicador de la validez de nuestro trabajo.We present the case of an adolescent diagnosed in 2001 with a Non-Hodgkin Burkitt's lymphoma when she was 14 (stage 4, CNS affected). Treatment included systemic and intrathecal chemotherapy and holocranial radiotherapy (24Gy). Imaging studies revealed signal changes in frontal white matter related with therapeutics. Participants and Methods : The patient was assessed with our neuropsychological assessment protocol composed of multiple cognitive functioning as well as a psychopathological evaluation. In September 2003 she presented a generalized cognitive deterioration. Rehabilitation was based on her neuropsychological profile, age, expectations and interests of the patient. Specific intervention in academic abilities was decided because of her delay with peers. The intervention has been carried out for 10 months, 2 hours/week and included: techniques and studying habits, academic abilities training (arithmetic, reading comprehension and writing), attention and memory exercises. Results : Results of 2004 neuropsychological assessment revealed significant changes, between 1 and 2 standard deviations, in the intervention areas. Moreover we obtained 12 to 19 points improvement in IQ. Conclusions : Rehabilitation in pediatric oncology implies long-term support for our patients. Besides of improving environmental resources (school, family, social services...), we want to develop individualized interventions that allows us to palliate/compensate cancer and treatment sequelae. These first results offer significant and quantitative improvements in the intervention areas and are the first to point out the validity of our work

Retinoblastoma and mosaic 13q deletion: a case report

Patients with 13q-syndrome are at risk of retinoblastoma when the RB1 gene, located in the chromosomal band 13q14.2, is deleted. This syndrome is frequently associated with congenital malformations and developmental delay, although these signs could be mild. Mosaic 13q-deletion patients have been previously reported in the literature; their phenotype is variable, and they may not be recognized. CASE PRESENTATION: Retinoblastoma diagnosed in a child with 13q-mosaicism confirmed in blood, oral mucosa, healthy retina and retinoblastoma. A second RB1 hit is present exclusively in the retinoblastoma sample (RB1 c.958C>T p.Arg320Ter). Other detected molecular events in retinoblastoma are 6p12.3pter gain and 6q25.3qter loss. Clinical examination is unremarkable except for clinodactyly of the right fifth finger. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: We describe a case of mosaic 13q deletion syndrome affected by retinoblastoma. Molecular data obtained from the tumor analysis are similar to previous data available about this malignancy. High clinical suspicion is essential for an adequate diagnosis of mosaic cases

Next-Generation Sequencing Identifies Potential Actionable Targets in Paediatric Sarcomas

Background: Bone and soft-tissue sarcomas represent 13% of all paediatric malignancies. International contributions to introduce next-generation sequencing (NGS) approaches into clinical application are currently developing. We present the results from the Precision Medicine program for children with sarcomas at a reference centre. Results: Samples of 70 paediatric sarcomas were processed for histopathological analysis, reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and next-generation sequencing (NGS) with a consensus gene panel. Pathogenic alterations were reported and, if existing, targeted recommendations were translated to the clinic. Seventy paediatric patients with sarcomas from 10 centres were studied. Median age was 11.5 years (range 1-18). Twenty-two (31%) had at least one pathogenic alteration by NGS. Thirty pathogenic mutations in 18 different genes were detected amongst the 22 patients. The most frequent alterations were found in TP53, followed by FGFR4 and CTNNB1. Combining all biological studies, 18 actionable variants were detected and six patients received targeted treatment observing a disease control rate of 78%. Extrapolating the results to the whole cohort, 23% of the patients would obtain clinical benefit from this approach. Conclusions: Paediatric sarcomas have a different genomic landscape when compared to adult cohorts. Incorporating NGS targets into paediatric sarcomas' therapy is feasible and allows personalized treatments with clinical benefit in the relapse setting

Pharmacogenetics in Neuroblastoma: What Can Already Be Clinically Implemented and What Is Coming Next?

Pharmacogenetics is one of the cornerstones of Personalized Precision Medicine that needs to be implemented in the routine of our patients' clinical management in order to tailor their therapies as much as possible, with the aim of maximizing efficacy and minimizing toxicity. This is of great importance, especially in pediatric cancer and even more in complex malignancies such as neuroblastoma, where the rates of therapeutic success are still below those of many other types of tumors. The studies are mainly focused on germline genetic variants and in the present review, state of the art is presented: which are the variants that have a level of evidence high enough to be implemented in the clinic, and how to distinguish them from the ones that still need validation to confirm their utility. Further aspects as relevant characteristics regarding ontogeny and future directions in the research will also be discussed

Intratumoral immunosuppression profiles in 11q-deleted neuroblastomas provide new potential therapeutic targets

High‐risk neuroblastoma (NB) patients with 11q deletion frequently undergo late but consecutive relapse cycles with fatal outcome. To date, no actionable targets to improve current multi‐modal treatment have been identified. We analyzed immune microenvironment and genetic profiles of high‐risk NB correlating with 11q immune status. We show in two independent cohorts that 11q‐deleted NB exhibit various immune‐inhibitory mechanisms, including increased CD4+ resting T cells and M2 macrophages, higher expression of programmed death‐ligand 1, interleukin‐10, transforming growth factor‐beta‐1 and indoleamine 2,3‐dioxygenase 1 (P<0.05), and also higher chromosomal breakages (P≤0.02) and hemizygosity of immunosuppressive miRNAs than MYCN‐amplified and other 11q‐non‐deleted high‐risk NB. We also analyzed benefits of maintenance treatment in 83 high‐risk stage M NB patients focusing on 11q status, either with standard anti‐GD2 immunotherapy (n=50) or previous retinoic acid‐based therapy alone (n=33). Immunotherapy associated with higher EFS (50 vs. 30, P=0.028) and OS (72 vs. 52, P=0.047) at 3 years in the overall population. Despite benefits from standard anti‐GD2 immunotherapy in high‐risk NB patients, those with 11q deletion still face poor outcome. This NB subgroup displays intratumoral immune suppression profiles, revealing a potential therapeutic strategy with combination immunotherapy to circumvent this immune checkpoint blockade

Evaluación y rehabilitación neuropsicológica en oncología pediátrica.

Objetivo. El presente trabajo tiene como objetivo el estudio de los efectos neuropsicológicos a largo plazo del cáncer infantil y sus tratamientos así como plantear propuestas para la rehabilitación cognitiva. Método. El método ha consistido en una revisión sistemática de los resultados en la literatura científica acerca de los efectos de la quimioterapia y la radioterapia sobre el SNC y en las funciones cognitivas y conductuales detectados a través de estudios de neuroimagen como calcificaciones y cambios en la sustancia blanca. Presentamos, además, el protocolo de evaluación neuropsicológica ejemplificado con un diagnóstico frecuente que presenta deterioro generalizado. Proponemos un programa de rehabilitación neuropsicológica basado en el Attention Process Training (APT) de Mateer y Sohlberg. Resultado. La radioterapia craneal y el metotrexato producen alteraciones generalizadas que se reflejan en déficit neuropsicológicos: CI, atención, memoria, habilidades académicas y motoras. Conclusiones. El avance en los tratamientos ha supuesto la disminución del número e intensidad de las secuelas. No obstante, sigue siendo frecuente que en los tumores del SNC y en las leucemias aparezcan alteraciones cognitivas y conductuales. La evaluación neuropsicológica continua y los modelos de sustancia blanca nos ayudan a entender estos efectos a largo plazo. Asimismo, esta evaluación es fundamental para diagnosticar los déficit evitando falsas atribuciones y expectativas inadecuadas. Destacamos la necesidad de una unidad de seguimiento y del trabajo interdisciplinario para promover la calidad de vida de los niños con cáncer