A Novel Indole-3-propanamide Exerts Its Immunosuppressive Activity by Inhibiting JAK3 in T Cells

ABSTRACT We previously identified an indole-3-propanamide derivative, 3-[1-(4-chlorobenzyl)indol-3-yl]-N-(pyridin-4-yl)propanamide (AD412), as a potential immunosuppressive agent. Here, we document that AD412 inhibited the proliferative response of CD3/CD28-stimulated human T cells without inhibiting their interleukin 2 (IL-2) production and also inhibited the proliferation of CTL-L2 cells in response to IL-2. These results prompted us to analyze the effect of our compound on the three main signaling pathways coupled to the IL-2 receptor. We provide evidence that AD412 inhibited the JAK1/3-dependent phosphorylations of Akt, STAT5a/b, and ERK1/2 in IL-2-stimulated CTL-L2 cells. In contrast, AD412 had little effect on the JAK1/2-dependent INF-␥-induced phosphorylation of STAT1 in U266 cells. This suggested a preferential inhibition of JAK3 over JAK1 or JAK 2 activities by AD412 that was confirmed by in vitro kinase assays with purified JAK2 and JAK3 kinases. In addition, we provide evidence that the inhibition of IL-2 response by AD412 was not due to inhibition of IL-2R␣ up-regulation because neither AD412 nor JAK3 inhibitors described previously [4-[(3-bromo-4-hydroxyphenyl)amino]-6,7-dimethoxyquinazoline (WHI-P154) and ␣-cyano-(3,4-dihydroxy)-N-benzylcinnamid (AG-490)] significantly inhibited IL-2-induced IL-2R␣ overexpression. Finally, we further document the immunosuppressive activity of AD412 in vivo by showing that its administration per os significantly prolonged heart allograft graft survival. This molecule may thus represent an interesting lead compound to develop new immunosuppressive agents in the field of transplantation and autoimmune diseases

L'endométriose externe (place des traitements médicamenteux actuels et perspectives d'avenir)

L'endométriose génitale externe est une pathologie gynécologique courante. Les douleurs et l'infertilité qu'entraîne cette pathologie peuvent être traitées. Les différentes possibilités de prise en charge, médicamenteuses ou chirurgicales, ont conduit l'AFSSAPS à émettre des recommandations de bonnes pratiques, en fonction du contexte clinique, en 2005. A l'heure actuelle, les traitements médicamenteux occupent une place modérée dans l'arsenal thérapeutique, avec une efficacité sur les symptômes douloureux uniquement, au prix d'une tolérance souvent médiocre au long cours. Ainsi certains traitements à l'étude semblent très prometteurs, en l'attente d'études complémentaires.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Allaitement maternel et sécrétion lactée (le point sur les vrais et faux galactagogues)

Le manque de lait est la raison la plus fréquemment invoquée par les femmes allaitantes, pour le sevrage, quelque soit la durée de l'allaitement. Afin de comprendre de quelles manières la production de lait peut être accrue, il est intéressant de rappeler quelques notions élémentaires sur la physiologie de la lactation. Chaque femme peut se faire aider en fonction de ses besoins par la phytothérapie, l'homéopathie, les molécules de synthèses, les moyens mécaniques ou certains aliments, le but étant qu'elle puisse poursuivre son allaitement aussi longtemps qu'elle le souhaite et ce, en toute sécurité et en toute sérénité. Force est de constater que beaucoup de substances, plantes ou aliments jouissent d'une réputation de galactagogue sans qu'aucune étude ne l'ait encore démontré. Cependant, après le passage en revue de diverses études, il est possible de mettre en évidence des méthodes et des substances dont le pouvoir galactagogue est scientifiquement prouvé et dont l'innocuité est établie, permettant ainsi de les conseiller aux femmes désirant stimuler leur lactation.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Petites pathologies de la grossesse et solutions micronutritionnelles

Durant sa grossesse, la femme peut souffrir de petites pathologies (troubles digestifs, troubles circulatoires, asthénie ) dues en grande partie à des modifications hormonales. A l heure actuelle, on entend beaucoup parler de la micronutrition et des compléments alimentaires. Le terme de micronutrition n est aujourd hui pas défini officiellement. D après les micronutritionnistes, la micronutrition s intéresse aux micronutriments que l on trouve dans notre alimentation et elle repose sur 3 grandes bases : les probiotiques, les antioxydants et les acides gras essentiels. La micronutrition semble apporter un bénéfice dans le traitement des petites pathologies de la grossesse, surtout pour les troubles digestifs et nerveux. Cependant, les études réalisées dans ce domaine sont trop peu nombreuses et ne permettent pas de conclure à une réelle efficacité.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Le mal des transports (prise en charge et conseil à l'officine)

Le mal des transports, ou cinétose, est l'ensemble des troubles provoqués chez certains sujets par un déplacement en bateau, avion, voiture, train, Il est fréquent chez l'enfant et se caractérise par un malaise général avec pâleur, vertiges, nausées et vomissements. Les origines de ce trouble sont multiples et de nombreux facteurs peuvent influencer la survenue des symptômes. Des informations sensorielles contradictoires sont principalement en cause, notamment au niveau de l appareil vestibulaire. Le mal des transports peut être pris en charge à l officine et différents moyens thérapeutiques sont à la disposition du pharmacien : allopathie, homéopathie, phytothérapie, aromathérapie, acupression. Ces thérapeutiques ne sont néanmoins pas dénuées d effets secondaires et de contre-indications. Le pharmacien d officine est donc un professionnel de santé incontournable en matière de conseil d hygiène et de prévention du mal des transports.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Les verrues cutanées (traitements et conseils à l'officine)

Les verrues cutanées représentent une des dermatoses les plus communes chez l'homme. De nombreux patients demandent conseil à leur pharmacien avant de consulter leur médecin généraliste ou leur dermatologue. L'objectif de cette étude est de présenter et comparer les différentes thérapeutiques utilisées en 2009 dans le traitement des verrues, et de faire le point sur le rôle du pharmacien d'officine dans l'approche de cette affection cutanée.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

IDENTIFICATION DE GENES IMPLIQUES SPECIFIQUEMENT DANS L'ARRET DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE D'UN CANCER BRONCHOPULMONAIRE NON-A PETITES CELLULES (NSCLC-N6) (DOCTORAT (CANCEROLOGIE PRE-CLINIQUE))

NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Synthesis and Evaluation of Disubstituted N1- and N3-Imidazolidin-2-ones Acting as Potential Immunosuppressive Agents

International audienc

The melanoma antigens MELOE-1 and MELOE-2 are translated from a bona fide polycistronic mRNA containing functional IRES sequences.

Our previous studies on melanoma antigens identified two new polypeptides, named MELOE-1 and MELOE-2, that are involved in immunosurveillance. Intriguingly, these antigens are coded by distinct open reading frames (ORF) of the meloe mRNA which is significantly expressed only in the melanocytic lineage. In addition, MELOE-1 and -2 specific T cell clones recognized melanoma cells but very poorly normal melanocytes suggesting differential translation of meloe in normal vs tumor cells. This prompted us to elucidate the mechanisms of translation of these antigens in melanoma cells. We first demonstrated that no splicing event or cryptic promoter could generate shorter meloe transcripts containing only one of the two ORFs. Triggering meloe RNA degradation with a siRNA close to the ORF coding for MELOE-2 abrogated expression of both MELOE-1 and MELOE-2, thus confirming that the two ORFs are always associated. Next we showed, in a bicistronic reporter system, that IRES activities could be detected upstream of MELOE-1 and MELOE-2 and finally confirmed their translation from full length meloe cDNA in melanoma cells with eGFP constructs. In conclusion, meloe is a polycistronic mRNA that generates both MELOE-1 and MELOE-2 antigens through IRES-dependent translation in melanoma cells and that may explain their tumor specificity