Alloprof: a new French question-answer education dataset and its use in an information retrieval case study

Teachers and students are increasingly relying on online learning resources to supplement the ones provided in school. This increase in the breadth and depth of available resources is a great thing for students, but only provided they are able to find answers to their queries. Question-answering and information retrieval systems have benefited from public datasets to train and evaluate their algorithms, but most of these datasets have been in English text written by and for adults. We introduce a new public French question-answering dataset collected from Alloprof, a Quebec-based primary and high-school help website, containing 29 349 questions and their explanations in a variety of school subjects from 10 368 students, with more than half of the explanations containing links to other questions or some of the 2 596 reference pages on the website. We also present a case study of this dataset in an information retrieval task. This dataset was collected on the Alloprof public forum, with all questions verified for their appropriateness and the explanations verified both for their appropriateness and their relevance to the question. To predict relevant documents, architectures using pre-trained BERT models were fine-tuned and evaluated. This dataset will allow researchers to develop question-answering, information retrieval and other algorithms specifically for the French speaking education context. Furthermore, the range of language proficiency, images, mathematical symbols and spelling mistakes will necessitate algorithms based on a multimodal comprehension. The case study we present as a baseline shows an approach that relies on recent techniques provides an acceptable performance level, but more work is necessary before it can reliably be used and trusted in a production setting

Peptide de ciblage de glioblastome adsorbé à la surface de nanocapsules lipidiques : optimisation du procédé et efficacité de ciblage

Contexte et Objectifs. Malgré sa faible prévalence, le glioblastome (GBM), tumeur maligne du cerveau, présente un fort taux de mortalité : médiane de survie de 14 mois avec les traitements standards actuels (résection chirurgicale si elle est possible, suivie d’une radiothérapie et une chimiothérapie adjuvante) (Stupp R et al., N. Engl. J. Med, 2005 ; Stupp R et al., Lancet Oncol., 2009). Les cellules de GBM infiltrées à la périphérie de la résection sont la principale cause des récurrences entrainant le mauvais pronostic des patients. L’objectif d’un des projets soutenu par la Fondation ARC (n° PJA 20161204860), porté par Dr Guillaume Bastiat, est de combiner 2 technologies existantes pour le développement d’un hydrogel de nanocapsules lipidiques (NCLs) (Moysan E et al., Mol. Pharm., 2013 ; Bastiancich C et al., J. Control. Release, 2016) ciblant spécifiquement les cellules de GBM résiduelles, grâce à la présence d’un peptide de ciblage, le NFL-TBS.40-63 (NFL) (Berges R et al., Mol. Ther., 2012 ; Balzeau J. et al., Biomaterials, 2013), à la surface des NCLs. Cet hydrogel de NCLs chargées en actifs anticancéreux, implantable directement après la résection tumorale, comblera le gap thérapeutique entre l’acte chirurgical et l’initiation du traitement standard. L’objectif du présent travail a été de confirmer et d’optimiser l’adsorption du NFL à la surface des NCLs afin qu’elle soit totale, et de vérifier le ciblage spécifique sur différentes lignées cellulaires de GBM. Méthodes. Des NCLs ont été formulées selon un procédé d’inversion de phases largement utilisé par le laboratoire MINT (Heurtault et al., WO2001/064328, 2001), pour aboutir à une nanoparticule de type nano-émulsion à cœur lipophile (Labrafac® WL 1349) stabilisé par un assemblage structuré de tensioactifs (Span® 80 et Kolliphor® HS 15). Dépendamment de la composition initiale, différentes tailles de NCLs ont été réalisées. L’acide stéarique et le bromure de didodécyldiméthylammonium ont été ajoutés jusqu’à 5% (m/mLabrafac) pour modifier la charge de surface des NCLs. La composition en tensioactif Span® 80 a aussi été modifiée pour en étudier son impact. Les NCLs à différentes concentrations (de 0,001 à 275 mg/mL) ont été incubées à température ambiante pendant 12h avec des concentrations fixes de NFL (de 50 à 200 µg/mL). L’adsorption du NFL à la surface des NCLs a été quantifiée en utilisant une méthode de chromatographie d’exclusion stérique qui a l’avantage de s’affranchir de la séparation physique préalable du NFL libre et du NFL adsorbé à la surface des NCLs. Finalement, les meilleurs candidats NCLs (préalablement chargés en sonde fluorescente DiO) ont été testés sur cultures cellulaires de GBM (lignées F98 et RG2), avec différents temps d’incubation (de 1h à 24h) afin de vérifier l’efficacité de ciblage par cytométrie de flux, avec la présence du NFL en surface. Les NCLs sans peptide NFL ont été utilisées comme contrôle.   Résultats. Une nanothèque de NCLs a été formulée avec des caractéristiques physicochimiques parfaitement contrôlées : distribution de taille monomodale et monodisperse (Z-Ave de 30 à 100nm, PdI < 0,1), charge de surface (illustrée par un Pz variant de -10 à +40mV) et une composition en Span® 80 variant de 0 à 15% (m/mNCLs). L’incubation de ces NCLs avec le NFL a permis de mettre en évidence une adsorption totale du NFL sous certaines conditions de concentrations limites. Par exemple, avec des NCLs de 50nm de diamètre, neutres et composées en surface de 15% (m/mNCLs) de Span® 80, l’adsorption du NFL est totale pour un couple de concentrations NFL : NCLs de 100µg/mL : 9mg/mL. Pour des concentrations en NCLs plus importantes, l’adsorption reste totale mais il y a moins de peptide NFL en surface des NCLs. Pour des concentrations en NCLs plus petites, l’adsorption du NFL est partielle : présence de NFL libre et de NFL adsorbé à la surface des NCLs, montrant un effet de saturation de la surface des NCLs. De plus, l’adsorption du NFL dépend de ses propriétés. Ce peptide légèrement cationique va s’adsorber de manière plus efficace sur les NCLs chargées négativement que sur les NCLs neutres. Avec des NCLs chargées positivement, il y a quand même une adsorption totale du NFL mais à des concentrations limites plus importantes, montrant que le processus d’adsorption n’est pas seulement de nature électrostatique. En effet, le NFL est aussi capable de former des liaisons H par la présence du Span® 80 à la surface des NCLs. En effet, une augmentation de la composition en Span® 80 permet une adsorption préférentielle du NFL. Finalement, la taille des NCLs influence également cette adsorption. Le processus dépend de la surface disponible et celle-ci varie avec la modification de la taille des NCLs. Les candidats NCLs présentant une adsorption totale en NFL ont été testés sur culture cellulaire. L’efficacité du ciblage a été montrée, comparativement aux NCLs nues. L’internalisation des NCLs est plus rapide lorsque le peptide NFL est présent en surface. Par exemple, pour des NCLs de 50nm de diamètre, neutres et composées en surface de 15% (m/mNCLs) de Span® 80, l’efficacité de ciblage est de 90% avec le peptide NFL, alors qu’elle est de 57% sans NFL (lignée cellulaire RG2, incubation de 6h). Néanmoins, cette efficacité dépend de différents paramètres : la nature des NCLs, la quantité de NFLs en surface et également la nature des modèles cellulaires (phénotypes différents).  Conclusions et perspectives. Le peptide NFL est capable sous certaines conditions de concentration de s’adsorber de manière totale à la surface des NCLs. Les conditions de concentration sont corrélées à la nature des NCLs et notamment leurs propriétés de surface. Grâce à la présence du NFL en surface des NCLs, le ciblage spécifique de certaines lignées cellulaires de GBM a été montré, restant cependant dépendant de la nature et certainement du phénotype cellulaire. La prochaine étape du projet consiste à optimiser la formulation de l’hydrogel avec les NCLs d’intérêt chargées en actifs thérapeutiques et fonctionnalisées avec le peptide NFL. L’adsorption du NFL sur les NCLs doit rester totale, sans empêcher l’auto-assemblage des NCLs permettant la formation de l’hydrogel. Un suivi de la libération progressive des actifs, des NCLs et du NFL dans un milieu céphalorachidien simulé sera réalisé. Le ciblage spécifique et l’efficacité cytotoxique des NCLs chargées en actif, modifiées en surface par le NFL, et libérées de l’hydrogel seront testés sur des cultures 2D et 3D de cellules de GBM in vitro. Par la suite, un modèle murin de résection de GBM déjà obtenu au laboratoire MINT (Bianco J et al., Neurosci. Methods, 2017 ; Bastiancich C et al., J. Control. Release, 2017) sera utilisé pour établir la preuve de concept de cette nouvelle stratégie thérapeutique dans la prise en charge des GBM opérables

A hydrogel based on lipid nanocapsules to kill residual glioblastoma cells after surgical resection - GLIOGEL - 8th Joint Call of EuroNanoMed3 (ERA-Net)

Despite their low prevalence (annual global incidence of 5 cases out of 100,000 in the European Union and United States), glioblastoma (GBM), malignant brain tumours, result in high morbidity and mortality. Due to recurrences from infiltrating GBM cells at the border of resection, the median survival is 14 months with the current standard of care (surgical resection combined with adjuvant radiotherapy and/or chemotherapy). The objective of this research project is to develop an implantable hydrogel technology which will bridge the current therapeutic needs between surgical resection and initiation of systemic regimens. In this project, a polymer-free hydrogel prepared from biodegradable lipid nanocapsules (LNCs) will act as a sustained-release matrix to deliver targeted therapeutic nanoparticles specifically to cancer cells. This technology is expected to limit GBM recurrences by i) maintaining therapeutic concentrations of anticancer drugs at the resection border (without the necessity of crossing the blood-brain barrier) and ii) targeting GBM cells specifically using a unique proprietary targeting peptide (NFL-TBS.40-63) (NFL).Preliminary data shows that the peptide NFL can adsorb at the surface of LNCs. This surface functionalization can be used to target drug-loaded LNCs to GBM cells in vivo, and achieve therapeutic efficacy. In parallel, when using a crosslinking agent, LNCs can self-associate in a network forming a polymer-free hydrogel. When loaded with drugs, this hydrogel can provide sustained release and improve in vivo therapeutic efficacy compared to the drug alone. The GLIOGEL project will combine these two independent technologies to create unique synergy and to address an existing clinical need

Glioblastoma-targeting peptide adsorbed on lipid nanocapsule surface: optimization of the process and targeting efficacy

The current standard of care of glioblastoma (GBM): the highest grade brain tumor is not a curative treatment and does not prevent high patient mortality (median survival of 14 months, and 5-year survival rate lower than 10% (Stupp R et al., N. Engl. J. Med, 2005; Stupp R et al., Lancet Oncol., 2009)). The scientific community must address solutions to these unmet medical and patient needs and opportunities can be found to develop innovative and complementary treatment to the standard therapeutic scheme. The GLIOGEL project (ERA-NET Cofund EuroNanoMed III) focuses on a hydrogel of GBM-targeting, drug-loaded lipid nanocapsules (LNCs). This new drug delivey system will be implantable directly after GBM resection, and will close the treatment gap until Stupp protocol (radiotherapy and/or adjuvant chemotherapy, 4 to 6 weeks after resection). The sustained LNCs release will specifically target the residual infiltrating GBM cells at resection border, main cause of tumor recurrences. The proof of concept of adsorption of a targeting peptide: the NFL-TBS.40-63 (NFL) at LNC surface was already done, with the specific targeting property for GBM cells (Berges R et al., Mol. Ther., 2012 ; Balzeau J. et al., Biomaterials, 2013). So the first part of the project was to confirm and optimize the association NFL-LNCs, and to show correlations regarding NFL and LNC physicochemical properties.   LNCs in suspension with different sizes (from 30 to 100nm), surface charges (positive, neutral and negative) and Span® 80 composition (from 0 to 15% w/wLNCs) have been performed according to a phase inversion process (Heurtault et al., WO2001 / 064328, 2001). Different LNC concentrations (0.001 to 275mg/mL) were incubated at room temperature for 12h with fixed NFL concentrations (50 to 200μg/mL). Free NFL proportions were quantified in the free NFL and NFL-adsorbed LNC mixtures without prior separation, i.e. directly after incubation, to avoid all the bias that can be observed using physical separations such as filtration by centrifugation and dialysis. A Steric Exclusion Chromatography method was developed for this purpose. Due to NFL properties (slightly positively charged and capacity to form H-bond), we showed that the NFL adsorption at LNC surface was enhanced with negatively charged LNCs, and when Span® 80 proportion at LNC surface increase. These results were confirmed using two other methods without prior separation: NMR diffusometry using the diffusion coefficients for both free and adsorbed NFLs, and Fluorescence Correlation Spectroscopy using FITC-labeled NFL. Other protein or peptide-adsorbed nanoparticles could be characterized using these three methods, and the absence of physical separation before the quantification is a real benefit for the accuracy and veracity of data. Finally, the best LNC candidates with total NFL adsorption were tested on a large library of GBM cell lines, with different incubation times in order to verify the targeting efficacy. The LNCs internalization is faster when the NFL is present at their surface. Nevertheless, we observed that the efficiency depends on different parameters: the amount of NFLs at LNC surface and also the cellular models

New generation of lipid nanocapsules hydrogel to target and prevent glioblastoma recurrences - GLIOGEL - 8th Joint Call of EuroNanoMed3 (ERA-Net)

Malgré sa faible prévalence, le glioblastome (GBM), tumeur maligne du cerveau, présente un fort taux de morbidité et de mortalité avec une médiane de survie de 14 mois avec les traitements standards actuels (résection chirurgicale combinée à une radiothérapie et/ou chimiothérapie adjuvante(s)). Les cellules de GBM infiltrées à la périphérie de la résection sont la principale cause des récurrences. L’objectif de ce projet de recherche est de développer un hydrogel implantable directement après résection, comblant le gap thérapeutique entre la résection chirurgicale et l’initiation des traitements. Dans ce projet, un hydrogel, sans polymères, préparé à partir de nanocapsules lipidiques biodégradables (NCLs), va libérer de manière prolongée les nanoparticules thérapeutiques ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses. Cette technologie a pour but de limiter les récurrences du GBM i) en conservant des concentrations en agents anticancéreux thérapeutiques à la périphérie de la résection (sans nécessité de traverser la barrière hémato-encéphalique) et ii) en ciblant spécifiquement les cellules de GBM par utilisation d’un peptide de ciblage (NFL-TBS.40-63) (NFL). Les données préliminaires montrent que le peptide NFL peut s’adsorber à la surface des NCLs, ainsi, les NCLs chargées en médicament peuvent cibler les cellules de GBM in vivo, et améliorer leur efficacité thérapeutique. En parallèle, en présence d’un agent de réticulation, les NCLs peuvent s’autoassocier et former un hydrogel sans polymère. Chargé en médicaments, cet hydrogel peut fournir une libération prolongée des drogues, bénéfique sur l’efficacité thérapeutique. Le projet GLIOGEL combinera ces deux technologies dans le but de créer une synergie unique et répondre à un besoin clinique existant

Quantification of peptide adsorption on lipid nanocapsules without prior purification or separation process

National audienc

[Molecular strain typing contribution to epidemiology of tuberculosis in Limousin (1998 to 2006)] : Intérêt du typage moléculaire pour l'épidémiologie de la tuberculose en Limousin (1998-2006)

ERMANational audienceOBJECTIVES: We conducted a molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis in Limousin, a French area with a low incidence of tuberculosis (4.8/100,000 inhabitants in 2005) to define the molecular diversity and the pattern of transmission. DESIGN: Two hundred and fifty-nine strains were isolated (each strain corresponds to one patient) from 1998 to 2006. Both spoligotyping and MIRU15 were chosen for our study because of their discriminatory power. RESULTS: Only 165 medical records were available: 99M/66F, mean age 56.4 years (14-94), 32.7% foreign-born patients, 16.9% homeless or living in shelters, 21.8% of immunocompromised patients (three HIV positive), 14.5% of alcohol addicts. Pulmonary manifestations were predominant (81.8%) with 45.1% of positive smears. Two strains among the 259 presented a multidrug resistance. Spoligotyping identified 136/259 spoligotypes (110 unique, 26 clusters composed of two to 36 isolates); within these 26 clusters, ST53 (n=36) and ST50 (n=19) were the most frequent. Three major families were observed as follow: T1 (30%), Haarlem (30%) and LAM (20%). MIRU15 identified 28/36 isolates in the ST53 group and 14/19 in the ST50 group. Eleven clusters (32 strains) with identical ST-MIRU15 were obtained with a proved case of recent transmission. Alcohol dependence, immunosuppression and pulmonary infections seem to be involved in transmission factors. CONCLUSION: M. tuberculosis strains isolated in Limousin are characterized by their high genetic diversity. The rate of recent transmission (8.1%) is low and therefore a reactivation process is predominant in this area