Systemic inflammation and experimental cancer in a murine model

La asociación entre cáncer e inflamación en un órgano o tejido se encuentra sólidamente establecida. En efecto, se sabe que en sitios de inflamación crónica, existe una mayor probabilidad de que se origine un tumor y que procesos inflamatorios locales pueden acelerar el crecimiento de tumores preexistentes en animales y seres humanos. Por otro lado, la relación entre cáncer e inflamación sistémica ha sido menos estudiada. En este trabajo, demostramos que el crecimiento de un fibrosarcoma de ratón (MC-C) fue acompa­ñado por inflamación sistémica, evidenciada por neutrofilia y por un aumento de la concentración sé rica de las citoquinas pro-inflamatorias interleuquina-1b (IL-1b), interleuquina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-a (TNF­- a) y de las proteínas de fase aguda C reactiva (CRP) y A amieloide (SAA). Hubo un pico de estas moléculas poco después de la inoculación del tumor, que cayó a valores normales después de la primera semana, para luego comenzar a incrementarse progresivamente en función del tamaño tumoral. Una variación similar fue vis­ta en el porcentaje de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) circulantes. En ratones portadores de tumores grandes la mayoría de los PMN exhibían activación evidenciada por aumento en la generación de especies reactivas del oxígeno y alta expresión de [os marcadores Gr1+/Mac1+. La inoculación de tioglicolato, que produce una inflamación sistemática transitoria, aceleró el crecimiento de MC-C, mientras que el tratamiento anti-inflamatorio con indometacina revirtió ese efecto. Esto sugiere que MC-C podría utilizar el fenómeno de inflamación sistémica que genera por sí mismo, como parte de su estrategia de crecimiento.The link between cancer and inflammation in an organ or tissue has firmly been established on the basis that cancer tends to occur at sites of chronic inflammation and that local inflammatory processes can accelerate the growth of preexisting tumors in both animals and human beings. In contrast, the relationship between cancer and systemic inflammation has been less studied. In this work, we demonstrated that the growth of the murine fibrosarcoma MC-C, was accompanied by manifestations of systemic inflammation, as demonstrated by an increase in both the number of circulating polymorphonuclear neutrophils (PMN) and the serum concentration of the proinflammatory cytokines interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) and the acute phase proteins C reactive (CRP) and serum A amyloid (SAA). Two temporally separate peaks of systemic inflammation were detected during tumor development. The first was displayed during the first week after tumor inoculation. The second peak began around day 14 and its intensity was proportional to tumor size. In mice bearing a large MC-C tumor, a high number of circulating PMN and myeloid precursors were evident. Most of these cells exhibited activation evidenced by an increased reactive oxygen species generation and high expression of the Gr1+/Mac1+ markers. Inoculation of thioglycolate -which generates a transient systemic inflammation- accelerated the growth of MC-C tumor and reciprocally, inhibition of such systemic inflammation by using indomethacin, prevented that enhancing effect. This suggests that the systemic inflammation that the tumor generates on its own, could be part of its growth strategy.Fil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Fernández, Gabriela Cristina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentin

Reversion of the immunological eclipse and therapeutic vaccination against cancer in an experimental model

Aunque existen vacunas para prevenir la aparición de tumores en animales de experimentación, la mayoría de los intentos por aplicar aquellas vacunas con fines terapéuticos contra tumores establecidos no han sido exitosos. Para comprender la naturaleza de esta refractariedad, estudiamos un tumor de ratón fuertemente inmunogénico inducido por el carcinógeno químico metilcolantreno. En nuestro modelo, el inicio de esta refractariedad coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como “eclipse inmunológico” caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto tamaño crítico. Este eclipse inmunológico fue acompañado por un proceso de inflamación sistémica en el organismo. El tratamiento de los ratones portadores de tumor con una única dosis del corticoide sintético dexametasona (DX) redujo los parámetros de inflamación sistémica e indujo la reversión del eclipse. Esta reversión no fue por sí misma curativa pero permitió que un tratamiento inmunológico basado en células dendríticas estimuladas con antígenos tumorales, que por sí solo era absolutamente ineficaz, pudiera ejercer un significativo efecto inhibidor sobre un tumor en crecimiento. El esquema de dos pasos que compren-de, primero, un tratamiento antiinflamatorio para revertir el eclipse y segundo, una estrategia de vacunación basada en células dendríticas destinada a estimular la respuesta inmune antitumoral, podría servir, eventual-mente, como un modelo de inmunoterapia contra tumores en animales y seres humanosAlthough animals can be prophylactically immunized against the growth of tumor implants, most of the attempts to use immunotherapy to cause the regression of animal and human tumors once they become established have been unsuccessful. To understand the nature of this refractoriness we have studied a methylcholanthrene-induced and strongly immunogenic murine fibrosarcoma. In our model, the onset of this refractoriness was associated with the beginning of an immunosuppressive state known as "immunological eclipse" characterized by a loss of the antitumor immune response when tumor grows beyond a critical size. This immunological eclipse was accompanied by the emergence of a systemic inflammatory condition. Treatment of tumor-bearing mice with a single dose of a synthetic corticosteroid, dexamethasone (DX), reduced significantly all parameters of systemic inflammation and simultaneously reversed the immunological eclipse. The reversion of the eclipse upon DX treatment was not curative itself, but allowed an immunological therapy based in dendritic cells pulsed with tumor antigens, which was itself absolutely ineffective, to exert a significant inhibitory effect against an established growing tumor. The two-step schedule using an anti-inflammatory treatment to reverse the immunological eclipse plus a dendritic cell-based vaccination strategy aimed to stimulate the anti-tumor immune response, could serve eventually as a model of immunotherapy against animal and human tumors.Fil: Chiarella, Paula. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Vulcano, Marisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Laborde, Evangelina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Vermeulen, Elba Monica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Systemic inflammation role in the pathogenesis of murine tumors

La asociación entre cáncer e inflamación en un órgano o tejido se encuentra sólidamente establecida. En efecto, se sabe que ciertos tumores, tienen una mayor probabilidad de originarse en sitios de inflamación crónica y que procesos inflamatorios locales pueden acelerar el crecimiento de tumores preexistentes en animales y seres humanos. Por otro lado, la relación entre cáncer e inflamación sistémica no ha sido particularmente estudiada. En esta tesis, demostramos que durante el crecimiento de 4 tumores murinos, de diferente origen, estirpe histológico e inmunogenicidad y de un tumor humano creciendo en ratones nude, se generaron 2 picos temporalmente separados de inflamación sistémica. El primer pico fue relativamente pequeño y transitorio ya que fue detectado durante la primera semana luego de la inoculación del tumor. Tal vez represente, en parte, una respuesta del organismo al trauma mecánico de la inoculación de elementos extraños, ya que la inoculación de fibroblastos murinos normales también produjo una manifestación de inflamación sistémica, aunque menor, que la observada después de la inoculación de células tumorales. Por otro lado, el inicio del segundo pico de inflamación sistémica fue observado cuando el volumen tumoral fue mayor que 500 mm3 y coincidente con el inicio del crecimiento exponencial de cada tumor. Este segundo pico de inflamación sistémica fue significativamente más prominente que el primero y su intensidad aumentó en relación directa con el incremento de la masa tumoral. Estos resultados sugieren que la inflamación sistémica podría ser un fenómeno general de la patología neoplásica y su importancia se puso de manifiesto en el hecho de que, en nuestra colección de tumores, se observó, sorpresivamente, una correlación directa entre la magnitud de la inflamación sistémica generada por cada tumor y su agresividad, correlación que no se observó con la capacidad de generar metástasis. Esto indica, al menos en los tumores analizados por nosotros, que la capacidad de generar una potente respuesta inflamatoria sistémica, produce más efectos deletéreos sobre el organismo que la propia capacidad metastásica, disminuyendo de este modo la sobrevida. En este sentido, se encontró gran infiltración de neutrófilos y alteraciones estructurales en diferentes órganos, que son compatibles con disminución y aún pérdida de función, independiente de la capacidad metastásica de cada tumor. La inflamación sistémica generada por el tumor exacerba el propio crecimiento tumoral estableciendo un circuito de retroalimentación positivo entre ambos, al menos en parte por la activación del receptor TLR-4. Además, la disminución de las manifestaciones de inflamación sistémica mejoró los efectos anti-tumorales obtenidos con quimioterapia y radioterapia, aunque estos resultados fueron relativamente modestos. Esto se debe a que el tumor cuando supera los 1500 mm3, comienza un crecimiento exponencial, generando un fenómeno de inflamación sistémica progresivo, a pesar de que se continúan administrando las drogas antiinflamatorias, que hasta ese momento habían sido bastante efectivas para limitar la naciente inflamación sistémica y para retardar el crecimiento tumoral. En cambio, un excelente resultado terapéutico fue alcanzado cuando se realizó el tratamiento antiinflamatorio junto con la escisión quirúrgica de tumores > 2000 mm3. En este caso, la eliminación quirúrgica de la fuente principal de inflamación sistémica y de posible refractariedad, permitió al tratamiento antiinflamatorio tener muchas más chances de actuar, contra la inflamación sistémica residual, pero aún deletérea, que perdura al menos 2 semanas después de la extirpación del tumor. Si esta condición inflamatoria sistémica fuera una característica distintiva de muchos canceres avanzados, un conocimiento más preciso de los mecanismos por los cuales esta inflamación sistémica promueve el crecimiento tumoral y produce múltiples daños en el organismo y la búsqueda de sustancias antiinflamatorias más efectivas y con menores efectos adversos, serían muy importantes para complementar y mejorar las terapias actuales contra el cáncer.The link between cancer and inflammation in an organ or tissue has firmly been established on the basis that cancer tends to occur at sites of chronic inflammation and that local inflammatory processes can accelerate the growth of preexisting tumors in both animals and human beings. In contrast, the relationship between cancer and systemic inflammation has been less studied. In this work, we demonstrated that during the growth of 4 murine tumors of different origin, histological type and immunogenicity and 1 human tumor in nude mice, two temporally separate peaks of systemic inflammation were detected. The first peak was relatively small and transient detected during the first week after tumor inoculation. It probably represented, at least in part, the response of the organism to the mechanical trauma of inoculation of foreign bodies, because the inoculation of normal fibroblasts produced a rather similar manifestation of systemic inflammation than that observed after the inoculation of tumor cells. On the other hand, the onset of the second peak was observed when the tumor was 500 mm3, coincidental with the beginning of the exponential tumor growth. This second peak of systemic inflammation was significantly more prominent than the first one and its magnitude increased progressively in parallel with the increase of tumor mass. These results suggest that systemic inflammation could be a general phenomenon of neoplastic pathology and its importance became manifest in the fact, that in our tumor collection, was observed, surprisely, a direct correlation between the magnitude of systemic inflammation generated by each tumor and its aggressiveness. On the other hand, in our tumor models, tumor aggressiveness did not correlate to the tumor´s ability to disseminate or metastasize, suggesting that the magnitude of systemic inflammation rather than the metastatic ability produce more deleterious effects in the organism, diminishing survival. In fact, was observed a large number of PMN and damage in tissues and organs, that are compatible with impair function, indepently of tumor´s metastatic ability. The systemic inflammation generated by tumor enhance tumor growth, establishing a positive feedback between both, at least in part, by activation of TLR-4 receptor. In addition, the attenuation of the manifestations of systemic inflammation improves the anti-tumor effects obtained with radiotherapy and chemotherapy. However, this results were relatively modest. This is probably due to the fact that when tumor surpass 1500 mm3, begins an exponential growth, generating a systemic inflammation which magnitude increase progressively, even though the continue inoculation of the anti-inflammatory drugs. Instead, an excellent therapeutic result was obtained when the anti-inflammatory treatment schedule was combined with surgery. In this case, the surgery eliminated the main source of systemic inflammation and in consequence an anti-inflammatory treatment had a better chance to act against the residual, but still deleterious, systemic inflammation. If a systemic inflammatory condition were a hallmark of many advanced cancers, a more accurate knowledge of the underlying mechanisms by which systemic inflammation promotes tumor growth and produces multiple deleterious effects on the organism and the search for new more effectives and with lesser side effects anti-inflammatory factors will help to design new strategies to complement and to improve the current therapies against cancer.Fil:Bruzzo Iraola, Juan. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina

Concomitant tumor resistance

Concomitant tumor resistance (CR) is a phenomenon in which a tumor-bearing host is resistant to the growth of secondary tumor implants. This phenomenon has been described in human and animal systems and it can be generated by both immunogenic and non-immunogenic tumors. The relevance of CR to the mechanisms of metastases control has been highlighted by numerous observations showing that the removal of human and murine tumors may be followed by an abrupt increase in metastatic growth, suggesting that a primary tumor may exert a controlling action on its metastases which could be considered as secondary tumor implants developed spontaneously during the primary tumor growth. A more profound understanding of the different mechanisms claimed to be associated with the phenomenon of CR could contribute to develop new and more harmless means to manage malignant diseases, especially by limiting the development of metastases that arise after resection of primary tumors or after other stressors that may promote the escape of metastases from dormancy.Fil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Meiss, Roberto P.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Biphasic effect of a primary tumor on the growth of secondary tumor implants

Background: The phenomenon of hormesis is characterized by a biphasic dose-response, exhibiting opposite effects in the low- and high-dose zones. In this study, we explored the possibility that the hormesis concept may describe the interactions between two tumors implanted in a single mouse, such that the resulting tumors are of different sizes. Materials and methods: We used two murine tumors of spontaneous origin and undetectable immunogenicity growing in BALB/c mice. A measure of cell proliferation was obtained by immunostaining for Ki-67 protein and by using the [3H] thymidine uptake assay. For serum fractionation, we utilized dialysis and chromatography on Sephadex G-15. Results: The larger primary tumor induced inhibitory or stimulatory effects on the growth of the smaller secondary one, depending on the ratio between the mass of the larger tumor relative to that of the smaller one, with high ratios rendering inhibition and low ratios inducing stimulation of the secondary tumor. Conclusion: Since metastases can be considered as natural secondary tumor implants in a tumor-bearing host and that they constitute the main problem in cancer pathology, the use of the concept of hormesis to describe those biphasic effects might have significant clinical implications. In effect, if the tumor-bearing host were placed in the inhibitory window, tumor extirpation could enhance the growth of distant metastases and, reciprocally, if placed in the stimulatory window, tumor extirpation would result not only in a reduction or elimination of primary tumor load but also in a slower growth or inhibition of metastases. © 2010 Springer-Verlag.Fil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Meissl, Roberto Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Unveiling antigens in a non-immunogenic spontaneous murine tumor using a dendritic cell based vaccine

La inmunoterapia sería un tratamiento ideal contra el cáncer porque combina eficacia y especificidad, pero hasta hoy no ha dado resultados exitosos contra tumores establecidos. En este trabajo abordamos el problema de la falta de inmunogenicidad de los tumores espontáneos como una posible causa del fracaso de la inmunoterapia. Nos preguntamos si esta falta de inmunogenicidad se debe a la ausencia de antígenos o a la existencia de mecanismos tolerogénicos que impiden a esos antígenos iniciar una respuesta inmune. Para deslindar entre ambas alternativas, utilizamos dos tumores murinos -uno espontáneo y no inmunogénico (linfoma LB) y otro inducido por metilcolantreno y fuertemente inmunogénico (fibrosarcoma MC-C)- y la técnica de inmunización con células dendríticas (DC) estimuladas con extracto acelular de tumor. Al estimular DC in vitro con extracto de LB, las DC no exhibieron maduración ni inmunizaron in vivo contra implantes de LB. Por otro lado, extractos de MC-C, hicieron madurar las DC y las convirtieron en poderosas vacunas contra implantes de MC-C pero no de LB, indicando que MC-C y LB no tienen antígenos compartidos. Por último, cuando DC fueron estimuladas con una mezcla de los extractos de LB y MC-C, expresaron marcadores de maduración y exhibieron capacidad vacunante contra LB. Estos resultados sugieren que el tumor LB tiene antígenos específicos de tumor pero carece de otras señales necesarias para la maduración de las DC. Estas señales serían aportadas por el extracto de MC-C, permitiendo de este modo iniciar una respuesta inmune contra LB.Up to date, most attempts to use immunotherapy to cause the regression of animal and human established tumors have not been successful. Former experiments have postulated that this failure could be attributed, at least in part, to a lack of immunogenicity of spontaneous tumors. In this paper, we have investigated whether this lack of immunogenicity can be attributed to the absence of tumor antigens or to the existence of tolerogenic mechanisms preventing such antigens from initiating an antitumor immune response. We have used two murine tumors -a non-immunogenic spontaneous lymphoma (LB) and a strongly immunogenic methylcholanthrene-induced fibrosarcoma (MC-C)- together with a vaccination strategy based on the inoculation of dendritic cells (DC) loaded with a tumor lysate. When DC were pulsed with LB lysate (DC+LB), no maturation of DC was achieved in vitro and no protection against LB implants after DC+LB inoculation was observed in vivo. On the other hand, when DC were pulsed with MC-C lysate (DC+MC-C), maturation of DC was observed along with a strong protection against MC-C implants after DC+MC-C inoculaton. Finally, when DC were pulsed with both LB and MC-C lysates (DC+LB+MC-C), maturation of DC and protection against LB implants were achieved. Since no immune cross reaction between MC-C and LB was ever observed, the most likely interpretation is that LB bears specific tumor antigens but lacks other signals to achieve DC maturation. These signals would be provided by MC-C which would enable DC to mature and to initiate an effective anti-LB immune response.Fil: Reffo, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Concomitant tumor resistance: The role of tyrosine isomers in the mechanisms of metastases control

Concomitant tumor resistance (CR) is a phenomenon in which a tumor-bearing host is resistant to the growth of secondary tumor implants and metastasis. Although previous studies indicated that T-cell-dependent processes mediate CR in hosts bearing immunogenic small tumors, manifestations of CR induced by immunogenic and nonimmunogenic large tumors have been associated with an elusive serum factor. In a recently published study, we identified this factor as meta-tyrosine and ortho-tyrosine, 2 isomers of tyrosine that would not be present in normal proteins. In 3 different murine models of cancer that generate CR, both meta- and orthotyrosine inhibited tumor growth. Additionally, we showed that both isoforms of tyrosine blocked metastasis in a fourth model that does not generate CR but is sensitive to CR induced by other tumors. Mechanistic studies showed that the antitumor effects of the tyrosine isomers were mediated in part by early inhibition of the MAP/ERK pathway and inactivation of STAT3, potentially driving tumor cells into a state of dormancy in G 0-phase. Other mechanisms, putatively involving the activation of an intra-S-phase checkpoint, would also inhibit tumor proliferation by accumulating cells in S-phase. By revealing a molecular basis for the classical phenomenon of CR, our findings may stimulate new generalized approaches to limit the development of metastases that arise after resection of primary tumors or after other stressors that may promote the escape of metastases from dormancy, an issue that is of pivotal importance to oncologists and their patients. ©2012 AACR.Fil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Meiss, Roberto P.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Pasqualini, Christiane D.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentin

Tyrosine isomers mediate the classical phenomenon of concomitant tumor resistance

Concomitant tumor resistance (CR) is a phenomenon originally described in 1906 in which a tumor-bearing host is resistant to the growth of secondary tumor implants and metastasis. Although recent studies have indicated that T-cell-dependent processes mediate CR in hosts bearing immunogenic small tumors, manifestations of CR induced by immunogenic and nonimmunogenic large tumors have been associated with an elusive serum factor. In this study, we identify this serum factor as tyrosine in its meta and ortho isoforms. In three different murine models of cancer that generate CR, both meta-tyrosine and ortho-tyrosine inhibited tumor growth. In addition, we showed that both isoforms of tyrosine blocked metastasis in a fourth model that does not generate CR but is sensitive to CR induced by other tumors. Mechanistic studies showed that the antitumor effects of the tyrosine isoforms were mediated, in part, by early inhibition of mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase pathway and inactivation of STAT3, potentially driving tumor cells into a state of dormancy. By revealing a molecular basis for the classical phenomenon of CR, our findings may stimulate new generalized approaches to limit the development of metastases that arise after resection of primary tumors, an issue of pivotal importance to oncologists and their patients. ©2011 AACR.Fil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Di Gianni, Pedro. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Isturiz, Martín Amadeo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Linskens, Susana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Speziale, Norma. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Meiss, Roberto P.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Pasqualini, Christiane D.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentin