Chlorinated Guaiane-Type Sesquiterpene Lactones as Cytotoxic Agents against Human Tumor Cells

This article belongs to the Section Bioactives and Nutraceuticals.Guaiane-type sesquiterpene lactones are naturally occurring compounds which have attracted attention due to their array of biological activities. In this study, chlorinated guaianolides 1–8, isolated from plants of the genus Centaurea, were evaluated against the human leukemia cell lines HL-60, U-937, a specific U-937 cell line that overexpresses the anti-apoptotic Bcl-2 protein and the human melanoma cell line SK-MEL-1. This established the relevant structure-growth inhibition relationships. Chlorohyssopifolins A (1), C (3) and D (4) and linichlorin A (6) were the most potent compounds in terms of inducing growth inhibition in the four cell lines. IC50 values were below 10 μM in all cases. Chlorohyssopifolins A (1) and D (4) and linichlorin A (6) were potent apoptotic inducers in human U-937 leukemia cells, as determined by fluorescent microscopy and flow cytometry, and their mechanism of action was associated with cytochrome c release, caspase activation and poly(ADP-ribose)polymerase cleavage. Overall this study shows that guaianolides induce cytotoxicity against human tumor cells and provides important insights into the cell death pathways that are involved.This research was funded by FEDER and AGENCIA CANARIA DE INVESTIGACIÓN, INNOVACIÓN Y SOCIEDAD DE LA INFORMACIÓN (PROID2017010095 FEDER/ACIISI) and in part by the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities and the European Regional Development Fund (PGC2018-094503-B-C21)

Secondary metabolites from two species of Tolpis and their biological activities

Phytochemical research of two Tolpis species, T. proustii and T. lagopoda, led to the isolation of three new compounds: 30-chloro-3β-acetoxy-22α-hydroxyl-20(21)- taraxastene (1), 3β,22α-diacetoxy-30-ethoxy-20(21)-taraxastene (2) and 3β,28-dihydroxy11α-hydroperoxy-12-ursene (3). The structures of the new compounds were elucidated by means of extensive IR, NMR, and MS data and by comparison of data reported in the literature. The in vitro antioxidant activities of the extracts were assessed by the DPPH and ABTS scavenging methods. The cytotoxicity of several known compounds and its derivatives was also assessed against human myeloid leukemia K-562 and K-562/ADR cell lines.This work was supported by a Grant from the Ministry of Science of Spain and Innovation and from the European Regional Development Fund (SAF2010-21380) to F.E, Instituto Canario de Investigación del Cáncer to F.L. and Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información (FEDER) (C200801000174) to J.T. F.L. was supported by JAE-doctoral Program from the Ministerio de Ciencia e Innovación.Peer reviewe

Aplicación de la reacción de metátesis de olefinas (RCM) en la síntesis de polioxepanos ortocondensados

En este trabajo de Tesis Doctoral se presentan diferentes aplicaciones de la reacción de cierre de anillos por metátesis de olefinas RCM haciendo uso de compuestos organometálicos de rutenio en la síntesis de oxanos y oxepanos transfusionados. Se presta especial interés a la aplicación de la reacción de metátesis en dos direcciones simultáneamente sobre compuestos con diferentes grupos funcionales para estudiar la estabilidad y reactividad del catalizador de rutenio. Se obtienen estructuras tri-,tetra- y penta-oxacíclicas combinando anillos de seis y siete por síntesis de oxepanos tanto en una como en dos direcciones simultáneamente. En esta metodología se hace uso del tandem de reacciones de cilcación por RCM y por ciclación por acoplamiento intramolecular de alil-Sn sobre aldehído. Se diseñan y se sintetizan las subunidades oxacíclicas de 8-lactonas y de oxano con configuración trans-anti, inspiradas en las estructuras terminales de los poliéteres naturales con el objetivo de imitar la bioactividad de los mismos. Por último, se propone una estrategia de síntesis convergente por acoplamiento de las subunidades sintetizadas en los idferentes capítulos para generar unplioxepano ortocondensado. EL presente trabajo de Tesis está enmarcado en un proyecto de investigación en el que se pretende la obtención de modelos estructurales sencillos de poliéteres trans-sin-trans. En lugar, se obtienen sistemas oxabicíclicos por medio de una expansión electrofílica de oxiranos en cicloalquenos de tamaño medio y grande. Luego, en posteriores pasos se obtienen estructuras tricíclicas fusionadas en trans mediante fragmentación del oxabiciclo seguido de formación de enlaces C-O (secuencia II – IV) o de reacciones de formación de enlaces C-C (secuencia II – VI). Esta metodología permite la sucesivas generación d unidades heterocíclicas fusionados, pudiendo operar en una o dos direcciones dependiendo que se desee la obtención independiente o simultánea de los heterociclos externos. En cualquier caso, la obtención de subunidades oxacíclicas susceptibles de ser incorporadas en procesos convergentes. Los objetivos metodológicos específicos de este trabajo son los siguientes: A- Obtención de sistemas bicíclicos que incluyan la subunidad oxacíclica de oxepano sustituido trans-sin-trans, en dos etapas: 1. Expansión intramolecular de oxirano, promovida por iodo, en epoxialquenos del tipo 1,2-epoxi-5,6-eno. 2. Solvólisis inducida por Ag+ del producto diiodado obtenido, con sustitución del iodo por oxígeno y expansión del sistema a la subunidad oxepánica deseada, con riguroso control de la estereoselectividad. B. Aplicación del “tándem” de ciclaciones alil estannano/aldehído y metátesis, en la secuencia lineal de síntesis de anillos oxepánicos. C. El fin último de la investigación que aquí se desarrolla es la obtención de subunidades oxacíclias de oxepano fusionadas en trans, con la funcionalidad adecuada para ser incorporada en procesos convergentes. D. Diseño y síntesis de las subunidades terminales presentes en los poliéteres bioactivos naturales conteniendo las biofuncionalidades de δ-lactona a,β-insaturada y de oxano sustituido trans-anti. En ambos casos, la metodología utilizada es idéntica a la seguida en los objetivos A y B, lo cual demuestra la generalidad y versatilidad del método

Aplicación de Iminofosforanos en la funcionalización de chalconas

Trabajo presentado en la XX Semana Científica "Antonio González" celebrada en La Laguna, Tenerife (España) del 4 al 7 de octubre de 2016.Actualmente, la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos es un enorme reto científico para los químicos orgánicos sintéticos. Varias son las estrategias que se han propuesto para afrontar este reto. En particular, la ¿síntesis orientada a la biología¿ (BIOS, Biology Oriented Synthesis) postula el diseño de moléculas novedosas inspiradas en la estructura de productos naturales aprovechando sus ¿scaffolds¿, estructuras centrales o ¿moldes moleculares¿ ya validadas tras millones de años de evolución. Estos ¿scaffolds¿ establecen la forma y la rigidez o flexibilidad de las moléculas. Sus estructuras privilegiadas cuentan con una disposición de átomos de carbono y de heteroátomos que, junto al tipo de enlace entre sí, posibilitan una interacción específica con proteínas, enzimas y otros sistemas biológicos.1 En este trabajo se ha aprovechado la estructura privilegiada de la chalcona para diseñar una metodología de síntesis de las mismas funcionalizándolas con grupos guanidinio a través de un proceso one-pot. En este proceso se lleva a cabo la preparación de iminofosforanos partiendo de grupos azida, para su posterior derivatización como carbodiimidas y, finalmente, su transformación en guanidinas. Así, se ha obtenido una colección de compuestos con guanidinas trisustituidas de cadena abierta y cíclica con buenos rendimientos.Peer Reviewe

Síntesis y Actividad Antiprolifetariva de Chalconas y Flavonoles en Células que Sobre-expresan Bcl-2 y Resistentes a Adriamicina

Trabajo presentado en la XIX Semana Científica Antonio González, celebrada en La Laguna (Tenerife) del 6 al 9 de octubre de 2015.La expresión de niveles elevados de la proteína anti-apoptótica Bcl-2 está asociada con la resistencia a la quimioterapia, especialmente en el caso de las neoplasias hematológicas. Además, la multirresistencia a la quimioterapia a menudo está correlacionada con la expresión de niveles elevados de la glicoproteína P, una proteína de membrana que actúa como una bomba dependiente de ATP expulsando de las células una amplia gama de moléculas pequeñas. Por lo tanto, el descubrimiento de compuestos capaces de inducir muerte celular en células que expresan niveles elevados de estas proteínas es de gran interés biomédico. En esta comunicación presentamos la síntesis de una serie de chalconas y flavonoles y su actividad antiproliferativa frente a células leucémicas humanas, incluyendo células que sobre-expresan Bcl-2 y la glicoproteína P, y las relaciones estructura-actividad citotóxica. Hemos investigado además los efectos sobre el ciclo celular y los mecanismos de señalización de muerte celular del más potente, incluyendo la cascada de las caspasas, la vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos y la generación de especies reactivas de oxígeno.Peer Reviewe

Antiproliferative activity and apoptosis induction by 3′,4′-dibenzyloxyflavonol on human leukemia cells

In this study, we investigated the effects of synthetic 3′,4′-dibenzyloxyflavonol on viabilities of eight human tumor cells. It was cytotoxic against leukemia cells (HL-60, U-937, MOLT-3, K-562, NALM-6, Raji), with significant effects against P-glycoprotein-overexpressing K-562/ADR and Bcl-2-overexpressing U-937/Bcl-2 cells, but had no significant cytotoxic effects against quiescent or proliferating human peripheral blood mononuclear cells. The IC50 value for the leukemia HL-60 cells was 0.8 ± 0.1 μM. This indicates a 60–fold greater toxicity than the naturally occurring flavonol quercetin. Synthetic 3′,4′-dibenzyloxyflavonol induced S phase cell cycle arrest and was a potent apoptotic inducer in human leukemia cells. Cell death was (i) mediated by the activation and the cleavage of initiator and executioner caspases; (ii) prevented by the pan-caspase inhibitor z-VAD-fmk; (iii) associated with the release of cytochrome c and with the phosphorylation of members of the mitogen activated protein kinases including p38MAPK, JNK/SAPK and ERK, and (iv) independent of the generation of reactive oxygen species. The synthetic 3′,4′-dibenzyloxyflavonol is a potent cytotoxic compound against several human leukemia cells and might be useful in the development of new strategies in the fight against cancer.Peer Reviewe

Flavonoids of Campanula alata and their antioxidant activity

The authors thank the DG/RSDT, MESRS, Algeria for financial support

Multicomponent Ligation of Steroids: Creating Diversity at the Linkage Moiety of Bis-spirostanic Conjugates by Ugi Reactions

The diversity-oriented synthesis of novel bis-spirostanic conjugates utilizing two different Ugi four-component reactions (Ugi-4CR) is described. Spirostanic steroids were functionalized with Ugi-reactive groups, that is, amines, isocyanides, and carboxylic acids, and next were subjected to multicomponent ligation approaches leading to bis-steroidal conjugates featuring pseudo-peptidic and heterocyclic linkage moieties. Both the classic Ugi-4CR and its hydrazoic acid variant were implemented, proving good efficiency for the ligation of isocyanosteroids to spirostanic acids and equatorial amines. Axially oriented amines showed poorer results, although model studies proved that chemical efficiency could be significantly improved while increasing reaction times. Overall, the method comprises the rapid generation of molecular diversity at the bis-steroid linkage moiety and, consequently, shows promise toward the production of combinatorial libraries of bis-spirostanes for biological screening.K.P.-L. gratefully acknowledges MAEC-AECID for a doctoral scholarship

Synthesis of a New Series of Dicationic Ionic Liquids

Trabajo presentado en el Iberoamerican Meeting on Ionic Liquids, celebrado en Madrid (España) del 2 al 3 de julio de 2015.Room Temperature Ionic Liquids (RTILs) are a new class of substances that are considered potential substitutes for many traditional organic solvents in reaction processes and others of a different nature.1,2 Because of their low vapour pressures and thermal stability, ILs are strong candidates, at least a priori, for using in certain sustainable processes from an environmental point of view. Most of the current research is conducted using ILs based on pyridinium and imidazolium, which constitute the central nucleus of the cation of the corresponding compound. However, the use of many of these substances has not reached the expected levels. Therefore, the search for new compounds has become one of the research objectives of many groups. In our laboratory, we have synthesised a series of imidazolium-derived di-cationic compounds belonging to the aprotic ionic liquids (AILs) group, using several halides as an anion3. Specifically, we refer to organic 1,ω–bis-(3-metilimidazolium-1-il)- alkane (ω=1-6) chloride, bromide or iodide salts. This communication details the synthesis of the different sets, indicating the most significant physical characteristics and the identification results obtained by 1H-NMR and HRMS. One advantage that ionic liquids present a priori, is that they have lower vapour pressures than the corresponding mono-cationic because of the duplicity of the ion concentration, giving rise, also a priori, to less environmental contamination. Fundamental aspects of the synthesis of seventeen substances (ILs) are presented, indicating some of their physical properties and some aspects of their toxicity. Other questions that could be useful in the field of so-called green-chemistry are also considered in this work, such as biological activity.Peer Reviewe