Circadian entrainment and molecular mechanisms of protein aggregation

Living organisms used zeitgebers to synchronize/entrain their biological clocks (Pittendrigh, 1993). This synchronization specifies expression of genes and proteins to specific times of a day. Disruption of circadian entrainment has been reported to increase susceptibility to several diseases including cardiovascular diseases, cancer, dementia-associated disorders, metabolic disorders, etc. (Ferrell and Chiang, 2015; Musiek, 2015; Stevens et al., 2014), possibly due to disruption of phase specific molecular expression patterns. In the present study, we investigated how temperature, a zeitgeber of the circadian clock, impacts a model of poly glutamine aggregation diseases. Clinical studies showed that patients with these diseases have a lower amplitude endogenous temperature rhythm (Pierangeli et al., 1997). Furthermore, endogenous temperature rhythms in healthy mice are sufficient to localize Heat Shock Factor-1 (HSF-1), a transcription factor that regulates expression of numerous heat shock genes, in the nucleus (Reinke et al., 2008). Heat shock proteins are suppressors of protein aggregation. We hypothesized that temperature entrainment might directly impact protein aggregation via heat shock protein expression. To test this hypothesis, a C. elegans strain carrying a transgene expression of 35 glutamines (polyQ) was incubated in either constant temperature or 24 h temperature cycles. The aggregation of polyQ was significantly reduced in temperature cycles compared to constant conditions. We further investigated the composition of protein aggregates in the two temperature conditions, revealing greater complexity of aggregates formed in temperature cycles. We also investigated the expression of a subset of genes encoding heat shock proteins. We found that heat shock genes encoding proteins that have chaperone function are rhythmically expressed in temperature cycles. Neurodegenerative pathologies can invoke metabolic stress. Unpublished data (Olmedo, Geibel, Merrow) shows that metabolic stress impedes development. We investigated the rate of development in poly glutamine transgenic worms. Our data suggests that developmental timing is delayed in polyQ worms at all temperature conditions. The major finding of this work is that zeitgebers of circadian clock can decrease the load of protein aggregates in poly-glutamine model, apparently by structuring the expression of their suppressors.Lebende Organismen brauchen Zeitgeber, um ihre innere Uhr zu synchronisieren (Pittendrigh, 1993). Diese Synchronisation konzentriert die Expression von Genen und Proteinen auf bestimmte Tageszeiten. Eine Störung des zirkadianen Entrainments erhöht die Anfälligkeit für etliche Krankheiten, unter anderem Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs, Demenz-assoziierte Störungen, Stoffwechselkrank-heiten und viele weitere (Ferrell and Chiang, 2015; Musiek, 2015; Stevens et al., 2014). Ursache hierfür ist möglicherweise eine Störung des phasenspezifischen molekularen Expressionsmusters. Einer der bekannten Zeitgeber für die innere Uhr ist Temperatur. In der vorliegenden Studie haben wir untersucht, welchen Einfluss diese auf ein Modell für Polyglutamin-Aggregationserkrankungen hat. Klinische Studien haben gezeigt, dass der zirkadiane Körpertemperaturrhythmus von Patienten mit solchen Krankheiten eine niedrigere Amplitude hat (Pierangeli et al., 1997). Bei gesunden Mäusen reichen endogene Temperaturzyklen aus, um Heat Shock-Faktor 1 (HSF-1) in den Zellkern zu lokalisieren (Reinke et al., 2008). HSF-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Hitzeschockgenen reguliert. Diese sind wiederum Suppressoren der Proteinaggregation. Wir nehmen an, dass das Entrainment mit Temperaturzyklen durch die Expression von Hitzeschockproteinen einen direkten Einfluss auf die Proteinaggregation hat. Um diese Hypothese zu untersuchen, wurde ein transgener Stamm des Fadenwurms C. elegans verwendet, welcher eine Mutation aufweist, die zur Expression von 35 Glutaminresten (PolyQ) führt. Die Würmer wurden entweder in konstanter Temperatur oder in Temperaturzyklen gehalten. Die PolyQ-Aggregation in Temperaturzyklen war im Vergleich zu konstanten Bedingungen signifikant geringer. Ferner untersuchten wir die Zusammensetzung der Aggregate in den beiden Temperaturregimes, wobei sich bei den Aggregaten aus den Temperaturzyklen eine deutlich größere Komplexität zeigte. Als Nächstes wurde die Expression einiger ausgewählter Gene untersucht, welche für Hitzeschockproteine kodieren. Dabei haben wir herausgefunden, dass die Hitzeschockgene, die für Proteine mit Chaperon-Funktion kodieren, in Temperaturzyklen rhythmisch exprimiert werden. Neurodegenerative Erkrankungen können zu metabolischer Belastung führen. Noch nicht veröffentlichte Daten aus unserem Labor (Olmedo, Geibel, Merrow) zeigen, dass dieser Stoffwechselstress die Entwicklung behindern kann. Wir haben daher die Geschwindigkeit der Entwicklung in transgenen PolyQ-Würmern untersucht. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Entwicklung dieser Tiere bei allen bisher untersuchten Temperaturen verzögert ist. Die Haupterkenntnis der vorliegenden Arbeit ist, dass physiologische Zeitgeberzyklen - scheinbar durch die zeitlich strukturierte Expression von Suppressoren - die Menge an Proteinaggregaten in einem Polyglutamin-Modell verringern können.Deutsche Übersetzung des Titels: Zirkadianes Entrainment und molekulare Mechanismen von Protein-Aggregatio

Circadian entrainment and molecular mechanisms of protein aggregation

Living organisms used zeitgebers to synchronize/entrain their biological clocks (Pittendrigh, 1993). This synchronization specifies expression of genes and proteins to specific times of a day. Disruption of circadian entrainment has been reported to increase susceptibility to several diseases including cardiovascular diseases, cancer, dementia-associated disorders, metabolic disorders, etc. (Ferrell and Chiang, 2015; Musiek, 2015; Stevens et al., 2014), possibly due to disruption of phase specific molecular expression patterns. In the present study, we investigated how temperature, a zeitgeber of the circadian clock, impacts a model of poly glutamine aggregation diseases. Clinical studies showed that patients with these diseases have a lower amplitude endogenous temperature rhythm (Pierangeli et al., 1997). Furthermore, endogenous temperature rhythms in healthy mice are sufficient to localize Heat Shock Factor-1 (HSF-1), a transcription factor that regulates expression of numerous heat shock genes, in the nucleus (Reinke et al., 2008). Heat shock proteins are suppressors of protein aggregation. We hypothesized that temperature entrainment might directly impact protein aggregation via heat shock protein expression. To test this hypothesis, a C. elegans strain carrying a transgene expression of 35 glutamines (polyQ) was incubated in either constant temperature or 24 h temperature cycles. The aggregation of polyQ was significantly reduced in temperature cycles compared to constant conditions. We further investigated the composition of protein aggregates in the two temperature conditions, revealing greater complexity of aggregates formed in temperature cycles. We also investigated the expression of a subset of genes encoding heat shock proteins. We found that heat shock genes encoding proteins that have chaperone function are rhythmically expressed in temperature cycles. Neurodegenerative pathologies can invoke metabolic stress. Unpublished data (Olmedo, Geibel, Merrow) shows that metabolic stress impedes development. We investigated the rate of development in poly glutamine transgenic worms. Our data suggests that developmental timing is delayed in polyQ worms at all temperature conditions. The major finding of this work is that zeitgebers of circadian clock can decrease the load of protein aggregates in poly-glutamine model, apparently by structuring the expression of their suppressors.Lebende Organismen brauchen Zeitgeber, um ihre innere Uhr zu synchronisieren (Pittendrigh, 1993). Diese Synchronisation konzentriert die Expression von Genen und Proteinen auf bestimmte Tageszeiten. Eine Störung des zirkadianen Entrainments erhöht die Anfälligkeit für etliche Krankheiten, unter anderem Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs, Demenz-assoziierte Störungen, Stoffwechselkrank-heiten und viele weitere (Ferrell and Chiang, 2015; Musiek, 2015; Stevens et al., 2014). Ursache hierfür ist möglicherweise eine Störung des phasenspezifischen molekularen Expressionsmusters. Einer der bekannten Zeitgeber für die innere Uhr ist Temperatur. In der vorliegenden Studie haben wir untersucht, welchen Einfluss diese auf ein Modell für Polyglutamin-Aggregationserkrankungen hat. Klinische Studien haben gezeigt, dass der zirkadiane Körpertemperaturrhythmus von Patienten mit solchen Krankheiten eine niedrigere Amplitude hat (Pierangeli et al., 1997). Bei gesunden Mäusen reichen endogene Temperaturzyklen aus, um Heat Shock-Faktor 1 (HSF-1) in den Zellkern zu lokalisieren (Reinke et al., 2008). HSF-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Hitzeschockgenen reguliert. Diese sind wiederum Suppressoren der Proteinaggregation. Wir nehmen an, dass das Entrainment mit Temperaturzyklen durch die Expression von Hitzeschockproteinen einen direkten Einfluss auf die Proteinaggregation hat. Um diese Hypothese zu untersuchen, wurde ein transgener Stamm des Fadenwurms C. elegans verwendet, welcher eine Mutation aufweist, die zur Expression von 35 Glutaminresten (PolyQ) führt. Die Würmer wurden entweder in konstanter Temperatur oder in Temperaturzyklen gehalten. Die PolyQ-Aggregation in Temperaturzyklen war im Vergleich zu konstanten Bedingungen signifikant geringer. Ferner untersuchten wir die Zusammensetzung der Aggregate in den beiden Temperaturregimes, wobei sich bei den Aggregaten aus den Temperaturzyklen eine deutlich größere Komplexität zeigte. Als Nächstes wurde die Expression einiger ausgewählter Gene untersucht, welche für Hitzeschockproteine kodieren. Dabei haben wir herausgefunden, dass die Hitzeschockgene, die für Proteine mit Chaperon-Funktion kodieren, in Temperaturzyklen rhythmisch exprimiert werden. Neurodegenerative Erkrankungen können zu metabolischer Belastung führen. Noch nicht veröffentlichte Daten aus unserem Labor (Olmedo, Geibel, Merrow) zeigen, dass dieser Stoffwechselstress die Entwicklung behindern kann. Wir haben daher die Geschwindigkeit der Entwicklung in transgenen PolyQ-Würmern untersucht. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Entwicklung dieser Tiere bei allen bisher untersuchten Temperaturen verzögert ist. Die Haupterkenntnis der vorliegenden Arbeit ist, dass physiologische Zeitgeberzyklen - scheinbar durch die zeitlich strukturierte Expression von Suppressoren - die Menge an Proteinaggregaten in einem Polyglutamin-Modell verringern können.Deutsche Übersetzung des Titels: Zirkadianes Entrainment und molekulare Mechanismen von Protein-Aggregatio

A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants.

This is the author accepted manuscript. The final version is available from Nature Publishing Group via http://dx.doi.org/10.1038/ng.3448Advanced age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in the elderly, with limited therapeutic options. Here we report on a study of >12 million variants, including 163,714 directly genotyped, mostly rare, protein-altering variants. Analyzing 16,144 patients and 17,832 controls, we identify 52 independently associated common and rare variants (P < 5 × 10(-8)) distributed across 34 loci. Although wet and dry AMD subtypes exhibit predominantly shared genetics, we identify the first genetic association signal specific to wet AMD, near MMP9 (difference P value = 4.1 × 10(-10)). Very rare coding variants (frequency <0.1%) in CFH, CFI and TIMP3 suggest causal roles for these genes, as does a splice variant in SLC16A8. Our results support the hypothesis that rare coding variants can pinpoint causal genes within known genetic loci and illustrate that applying the approach systematically to detect new loci requires extremely large sample sizes.We thank all participants of all the studies included for enabling this research by their participation in these studies. Computer resources for this project have been provided by the high-performance computing centers of the University of Michigan and the University of Regensburg. Group-specific acknowledgments can be found in the Supplementary Note. The Center for Inherited Diseases Research (CIDR) Program contract number is HHSN268201200008I. This and the main consortium work were predominantly funded by 1X01HG006934-01 to G.R.A. and R01 EY022310 to J.L.H

The process of transformation: In search of Nirvana

Models of corporate transformation typically distinguish a sequence of three stages: Restructuring, Revitalization, and Renewal. The last one comes closest to corporate Nirvana. However, there are very few examples of firms that have progressed successfully through all three stages. What is important is that the path to corporate Nirvana includes from the start the nurturing of all the organizational behaviors essential to a firm's renewal and revitalization even during the restructuring stage of its transformation. Bala Chakravarthy illustrates from an example of the decade-long transformation of the large European telecommunications equipment manufacturer, Alcatel Standard Electrica SA (ASESA) under the leadership of its new CEO - Miguel Canalejo. Canalejo's approach to managing transformation was different and distinct in three ways: he moderated discipline with fairness, he empathized 'sweet-and-sour' (pleasure and pain) together rather than sequentially, and he involved all the firm's key stakeholders in the transformation process. The ASESA story offers several useful lessons on how corporate transformations can be managed more successfully, including a focus on process, the importance of early vision, modified budgetary control systems, and a balanced approach to leadership.

Constant Q-transform-based deep learning architecture for detection of obstructive sleep apnea

Obstructive sleep apnea (OSA) is a long-term sleep disorder that causes temporary disruption in breathing while sleeping. Polysomnography (PSG) is the technique for monitoring different signals during the patient’s sleep cycle, including electroencephalogram (EEG), electromyography (EMG), electrocardiogram (ECG), and oxygen saturation (SpO2). Due to the high cost and inconvenience of polysomnography, the usefulness of ECG signals in detecting OSA is explored in this work, which proposes a two-dimensional convolutional neural network (2D-CNN) model for detecting OSA using ECG signals. A publicly available apnea ECG database from PhysioNet is used for experimentation. Further, a constant Q-transform (CQT) is applied for segmentation, filtering, and conversion of ECG beats into images. The proposed CNN model demonstrates an average accuracy, sensitivity and specificity of 91.34%, 90.68% and 90.70%, respectively. The findings obtained using the proposed approach are comparable to those of many other existing methods for automatic detection of OSA