Contribution a l'etude des sites antigeniques de la toxine II de scorpion Androctonus Australis Hector a l'aide de peptides synthetiques

SIGLET 55143 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

La protéine Tat du VIH-1 active la voie TLR4 (effets sur l'expression des facteurs immunosuppressifs IL-10, PD-L1 et IDO)

TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF

Special Issue “SARS-CoV-2 Innate and Adaptive Immune Responses”

Since the end of 2019, humanity has been facing the emergence of a new large positive-sense, single-stranded RNA virus called severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), which causes a respiratory disease with substantial morbidity and mortality called coronavirus disease 19 (COVID-19) [...

La protéine Tat du virus de l'immunodéficience humaine induit la production de l'interleukine-10 par le monocyte humain (voies de signalisation impliquées)

AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Développement d inhibiteurs d entrée du virus VIH [Virus de l Immunodéficience Humaine]-1

La première étape du cycle viral du virus de l immunodéficience humaine se déroule grâce à l interaction entre les glycoprotéines d enveloppe gp120/gp41 et les récepteurs CD4 et CCR5/CXCR4. Les différentes fonctions activées par cette étape, incluant l attachement, la pénétration et la signalisation cellulaire représentent des cibles potentielles pour le développement d antirétroviraux. Dans ce travail, nous avons développé des approches permettant d agir sur chacune de ces étapes à l aide de peptides synthétiques, d anticorps anti-peptide et d inhibiteurs des voies de signalisation. Dans la première approche, nous nous sommes intéressé au développement d analogues peptidiques de la région HRII en évitant les limitations, incluant courte demi-vie et émergence d isolats de résistance, rencontrées lors de l utilisation du peptide T-20 (Fuzeon ). Nous avons synthétisé un peptide de 34 acides aminés modélisant la région HRII en incluant des acides aminés non naturels de série D uniquement au niveau de certains sites sensibles à la protéolyse ou dans la totalité de la séquence.Les résultats obtenus montrent que les modifications ponctuelles permettent de : i) maintenir la structure en hélice a du peptide, ii) maintenir sa capacité à interagir avec la région HRI, iii) d augmenter sa demie-vie et iv) de conserver son activité antivirale. Dans la deuxième approche, nous avons testé la capacité des peptides analogues de la région HRII de VIH-1 et de la boucle V3 de SIV à induire la production d anticorps neutralisants. Cette étude nous a permis d aboutir à deux conclusions principales : i) les anticorps anti-HRII peuvent interférer avec l activité antivirale du peptide administré lors du traitement antiviral, ii) contrairement aux anticorps anti-V3 du VIH-1, les anticorps anti-V3 de SIV sont incapables de neutraliser le virus SIV suggérant des fonctions différentes pour cette région chez HIV-1 et SIV. Dans la troisième partie, nous avons montré que l attachement du virus VIH sur son récepteur s accompagne de l activation de la voie PKC dont l isoforme PKC-d. L inhibition de cet isoforme bloque totalement la réplication virale. Ce blocage semble s opérer en interférant avec les étapes post-entrée du virus en inhibant la formation des pseudopodes et des filaments d actine, structure nécessaire pour l étape de la transcription inverse.AIX-MARSEILLE1-BU Sci.St Charles (130552104) / SudocSudocFranceF

Rôle des voies PKC et calcium dans les productions de TNF-alpha et d'IL-10 induites par la protéine Tat du Virus de l'immuodéficience humaine chez le monocyte humain et dans la réplication de virus R5-tropiques dans le macrophage

TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF

HIV-1 Tat protein induces the production of IDO in human monocyte derived-dendritic cells through a direct mechanism: effect on T cells proliferation.

During HIV-1 infection, an increase of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) expression, and dendritic cells (DC) dysfunction were often associated with AIDS disease progression. In this work, we investigated the effect of HIV-1 Tat protein on the expression of IDO, in MoDCs. We show that Tat induces IDO protein expression and activity in a dose dependent manner by acting at the cell membrane. Using Tat-mutants, we show that the N-Terminal domain, Tat 1-45, but not the central region, Tat 30-72, is sufficient to induce the expression of active IDO. Tat protein is also able to induce several cytokines in MoDCs, including IFN-γ, a strong inducer of IDO. In order to understand whether IDO is induced directly by Tat protein or indirectly following IFN-γ production, complementary experiments were performed and showed that: i) at the kinetic level, Tat induced IDO expression before the production of IFN-γ ii) treatment of MoDCs with Tat-conditioned medium was unable to stimulate IDO expression, iii) coculture of MoDCs in a transwell cell system did not allow IDO expression in MoDCs not previously treated by Tat, iv) direct contact between Tat-treated and untreated MoDCs was not sufficient to induce IDO expression in a Tat-independent manner, and v) treatment of MoDCs in the presence of IFN-γ pathway inhibitors, Jak I and Ly294002, inhibited IFN-γ-induced IDO but had no effect on Tat-induced IDO. At the functional level, our data showed that treatment of MoDCs with Tat led to the inhibition of their capacity to stimulate T cell proliferation. This impairement was totally abolished when the stimulation was performed in the presence of 1MT, an inhibitor of IDO activity, arguing for the implication of the kynurenine pathway. By inducing IDO, Tat protein may be considered, as a viral pathogenic factor, in the dysregulation of the DC functions during HIV-1 infection