A természetes immunrendszer molekuláris komponenseinek (CD14, Toll like receptorok) vizsgálata autoimmun (polymyositises-dermatomyositises) és atherosclerosisos betegekben = Characterisation of the molecular components of innate immunity (CD14, Toll-like receptors) in patients suffering from autoimmune disorders (polymyositis-dermatomyositis) and atherosclerosis

A kutatómunka legfontosabb új eredményei: 1., A CD14/sCD14/TLR4 valamint a TLR2 változásai nem hozhatók összefüggésbe a PM és DM eltérő patomechanizmusával. 2., A szérum sCD14 aktivitási marker PDM-ben, ami vélhetően a molekula pozitív akut fázis fehérje voltával függ össze. 3., Az PDM aktív szakaszában emelkedett szérum sCD14 forrása az 56 kDa-os, GPI-farok mentes, intracelluláris CD14 direkt szekréciója. 4., A CD14 gén C(-159)T SNP T/T genotípusa fokozott hajlamot jelenthet a myositises betegekben a krónikus betegséglefolyás kialakulására. 5., Az LPS/PG stimuláció hatására bekövetkező sejtaktiváció csökkenése volt észlelhető a PDM-es betegek monocytáiban a kontrollokhoz képest. 6., A TGFβ1 SNP-i összefüggést mutattak a betegség aktivitásával PM-ben és DM-ben, a szérum TGFβ1 szint pedig magasabb volt a myositises betegekben. 7., A sclerodermas betegekben az IL10 és az IL6 SNP-inek genotípus-arányában volt szignifikáns eltérés a kontrollok adataihoz viszonyítva. 8., A kortikoszteroid terápia in vivo csökkentette az SLE-s betegek mononukleáris sejtjeinek CD14-expresszióját, LPS-kötését és LPS-indukálta sejtaktivációját. 9., A fertőzéseken gyakran áteső SLE-s betegek monocytáinak CD14/TLR4 expressziója szignifikánsan alacsonyabb volt a fertőzés nélküli betegek adataihoz képest. 10., Az intrinsic atópiás dermatitises betegek leukocytáin a CD14, TLR2, TLR4, és CD180 expresszió emelkedést mutatott az egészséges kontrollokhoz képest. | The most important new results of the study 1., Alterations of CD14/sCD14/TLR4 and TLR2 are not associated with the different pathomechanisms of PM and DM. 2., Serum sCD14 is a marker of disease activity in PDM, probably because it is a positive acute phase protein. 3., The source of the increased amount of serum sCD14 in the acute phase of PDM is the direct secretion of the 56 kDa intracellular CD14 lacking the GPI-tail. 4., The T/T genotype of the C(-159)T SNP of the CD14 gene seems to mean increased susceptibility to chronic disease course in patients with myositis. 5., The LPS-PG-induced cellular activation was diminished in the monocytes of PDM patients compared to healthy controls. 6., The SNPs of TGFβ1 showed association with the disease activity in PM and DM and the serum TGFβ1 level was increased in patients with myositis. 7., The genotype rate of the SNPs of IL6 and IL10 was significantly different in patients with scleroderma compared to controls. 8., In vivo corticosteroid therapy decreased the CD14-expression, CD14-mediated LPS-binding and LPS-induced cellular activation of mononuclear cells in SLE patients. 9., The CD14/TLR4-expression was significantly lower on monocytes of SLE patients with repeated severe infections compared to patients without infections. 10., Leukocytes of patients suffering from the intrinsic form of atopic dermatitis showed higher CD14, TLR2, TLR4 and CD180 expression compared to that of healthy controls

Immune dysfunction in cirrhosis.

Innate and adaptive immune dysfunction, also referred to as cirrhosis-associated immune dysfunction syndrome, is a major component of cirrhosis, and plays a pivotal role in the pathogenesis of both the acute and chronic worsening of liver function. During the evolution of the disease, acute decompensation events associated with organ failure(s), so-called acute-on chronic liver failure, and chronic decompensation with progression of liver fibrosis and also development of disease specific complications, comprise distinct clinical entities with different immunopathology mechanisms. Enhanced bacterial translocation associated with systemic endotoxemia and increased occurrence of systemic bacterial infections have substantial impacts on both clinical situations. Acute and chronic exposure to bacteria and/or their products, however, can result in variable clinical consequences. The immune status of patients is not constant during the illness; consequently, alterations of the balance between pro- and anti-inflammatory processes result in very different dynamic courses. In this review we give a detailed overview of acquired immune dysfunction and its consequences for cirrhosis. We demonstrate the substantial influence of inherited innate immune dysfunction on acute and chronic inflammatory processes in cirrhosis caused by the pre-existing acquired immune dysfunction with limited compensatory mechanisms. Moreover, we highlight the current facts and future perspectives of how the assessment of immune dysfunction can assist clinicians in everyday practical decision-making when establishing treatment and care strategies for the patients with end-stage liver disease. Early and efficient recognition of inappropriate performance of the immune system is essential for overcoming complications, delaying progression and reducing mortality

Sejt- és molekuláris biológiai tulajdonságok vizsgálata gyermekkori akut lymphoblastos leukaemiában. A minimális reziduális betegség nyomonkövetése, új kezelés stratégia kialakítása = Cellular and molecular biological properties of childhood acute lymphoblastic leukemia. Assessment of minimal residual disease and development of novel therepautic strategies

A gyermekkor leggyakoribb neoplasztikus elváltozásai a rosszindulatú vérképzőszervi betegségek. Fő célunk a gyermekkori akut lymphoblastos leukaemia (ALL), az akut myeliod leukaemia (AML), valamint a myelodysplasiás szindróma (MDS) kezelési eredményeinek és a tartós életminőség javítása volt új sejt- és molekuláris biológiai diagnosztikai és terápiás eljárások bevezetésével. Elemeztük a kombinált citosztatikus ALL-BFM-95 protokollal elért kezelési eredményeket gyermekkori ALL-ben. Tanulmányoztunk új leukaemia-asszociált marker (FXIII-A) kifejeződését AML és ALL blasztokban és négyszínű immunfluoreszcens jelölés alkalmazási lehetőségeit. Ezen módszerek alkalmasak a leukaemiás sejtpopuláció megbízható azonosítására és a minimális maradék betegség (MRD) meghatározására, ezért szerepet játszhatnak a rizikóbecslésben. Elemeztük serkentő és gátló hatású citokinek szabályozó hatásait gyermekkori ALL-ben, MDS-ben, essentiális thrombocythemiában és összehasonlításként lobos folyamatokban. Vizsgáltuk a hagyományos citosztatikus kezelés kiegészítésére lehetőséget teremtő innovatív terápiás eljárásokat, rituximab, interferon-alfa, cisz-retinsav és bcl-2 antisense oligonukleotid preparatum in vitro és in vivo terápiás effektusait. A sejtterápiás eljárások fejlesztése céljából modellként tanulmányoztuk Glanzmann thrombasthaeniás beteg rendellenességét komplex molekuláris módszerekkel, valamint a kóros és a vad típusú gének transzfektálásának hatékonyságát emlős sejtekben. | Hematopietic malignancies represent the most frequent form of cancer in children. The major aim of the present project was to improve treatment results and quality of life in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS) by introducing novel cellular and molecular biological diagnostic and therapeutic methods. Nationwide results in children with ALL treated with the conventional combined cytostatic ALL-BFM-95 protocol were analyzed retrospectively. Expression of a novel leukemia-associated marker (FXIII-A) was studied in AML és ALL blasts and four color flow cytometric immunophenotyping was introduced. These methods allow the exact identification of the leukemic cell population rendering them powerful tools for assessing minimal residual disease and risk estimation. Regulatory effects of stimulatory and inhibitory cytokines were analyzed in childhood ALL, MDS and essential thrombocythemia as compared to inflammatory lesions. Innovative adjuvant treatment approaches, such as in vitro and in vivo therapeutic effects of rituximab, interferon-alpha, cis-retinoic acid and bcl-2 antisense oligonuleotide preparation were studied. As a molecular model for developing cell therapeutical methods, aberration of a patient with Glanzmann thrombasthenia was assessed by applying complex molecular methods and transfecting the mutant and wild-type genes into mammalian cells

AZ ANTIGÉNPREZENTÁLÓ SEJTEK, A REGULATÓRIKUS T SEJTEK ÉS AZ NKT SEJTEK VIZSGÁLATA ATOPIÁS DERMATITISBEN = CHARACTERIZATION OF ANTIGEN PRESENTING CELLS, REGULATORY T CELLS AND NKT CELLS IN ATOPIC DERMATITIS

Az atopiás dermatitis (AD) immunpatológiai eltéréseinek megismerését célzó kutatásaink során megállapítottuk, hogy míg a Tr1 sejtek száma szignifikánsan emelkedett volt AD betegek perifériás vérében, a nTreg sejtek esetében sem a sejtszám, sem a funkció nem mutatott lényeges eltérést. Az AD gyulladásos bőrben ugyanakkor nagy számban mutattunk ki CD4+/CD25+/Foxp3+ nTreg sejteket. Elsőként közöltük, hogy akut AD epidermisben a dendritikus sejtek csoportokat alkotva helyezkednek el, melyekben szoros kapcsolat mutatható ki a dendritikus sejtek és a CD4+/CD25+/Foxp3+ T sejtek között. Fenotípusosan a sejtekre a CD1a+/CD11c+/CD40+/CD123-/CD207- felszíni molekula készlet volt jellemző. A betegek vérében mind az NKT sejtek százalékos aránya, mind pedig abszolút sejtszáma szignifikánsan csökkent. Először mutattuk ki, hogy a CD4-/CD8- NKT alcsoport szignifikánsan kevesebb IFN?-t és szignifikánsan több IL-4-et termel az egészséges kontrollokhoz képest. A perifériás vér fehérvérsejteken nem tudtuk a toll-szerű receptorok csökkent számát, vagy kóros funkcióját detektálni. Ezzel ellentétben szignifikánsan emelkedett számot találtunk, melyet következményes jellegűnek tartunk. Ezeken kívül kimutattuk, hogy AD-es betegekben a LTB4 szignál útvonal kifejezetten felerősödött egészségesekhez viszonyítva, valamint, hogy szignifikánsan magasabb a szérum IL-16 szintje, azonban ez kevésbé jelzi a szenzitizáció mértékét, mint a totál IgE szint. | Our research aimed to investigate the possible immunological alterations in atopic dermatitis (AD). While Tr1 cell number was significantly elevated in the peripheral blood of AD patients, nTreg cells showed no significant changes either in number or in function. Besides, in the inflamed AD skin CD4+/CD25+/Foxp3+ nTreg cells were detected in large amount. In the epidermis of acute AD skin the dendritic cells were located in clusters and there was a close connection between dendritic cells and the CD4+/CD25+/Foxp3+ T cells. Phenotypically the cells displayed a CD1a+/CD11c+/CD40+/CD123-/CD207- cell surface molecule feature. We found that the absolute number and percentage of NKT cells in the peripheral blood of AD patients were significantly decreased. We demonstrated that the CD4-/CD8- NKT subgroup produced significantly lower amount of IFN-gamma and significantly higher amount of IL-4 compared to healthy controls. We detected no evidence of decreased numbers or altered functions of toll-like receptors on the surface of peripheral blood leukocytes. On the other hand we detected significantly elevated number of these receptors that might be a consequential effect. Furthermore we demonstrated that the LTB4 signal pathway in AD patients was extremely powered compared to healthy volunteers, and that the serum IL-16 level was significantly elevated in AD serum that was correlated with the degree of sensitization at a lower extent than that of total serum IgE level