Die Interaktion von Magenentleerung und Glukosestoffwechsel bei Gesunden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Die Regulation der postprandialen Hyperglykämie hat eine große Bedeutung für die Glykämiekontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus. Früheren Untersuchungen entsprechend werden postprandiale Blutzuckerexkursionen wesentlich auch durch die Geschwindigkeit der Magenentleerung determiniert. Umgekehrt hemmt eine akute Hyperglykämie die Magenentleerung. Ziel dieser prospektiven, randomisierten, einfach-blinden cross-over Studie war die Bedeutung der Magenentleerung für die postprandialen Glukoseflüsse und die Wechselwirkung zwischen Magenentleerung und Hyperglykämie bei 14 gesunden Probanden und 15 altersentsprechenden Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus (T1DM). In einem ersten Ansatz wurde die Magenentleerung bei normoglykämischen Gesunden selektiv durch den Amylin-Agonisten Pramlintide gehemmt. In einem zweiten Teil wurde der Effekt einer akuten Hyperglykämie auf Magenentleerung und postprandiale Glukoseflüsse bei Amylin-defizienten Patienten mit T1DM untersucht und mit Gesunden verglichen. In einem dritten Teil wurde die Magenentleerung hyperglykämischer Patienten mit T1DM durch das Amylin-Analogon Pramlintide verzögert. Die Magenentleerung wurde mit zeitlich hochauflösender Szintigraphie gemessen, die Glukoseflüsse wurden unter Einsatz nicht-radioaktiver Tracer zur Markierung der oralen Glukose und des systemischen Glukosepools kalkuliert. Die durch Pramlintide induzierte Verzögerung der initialen Magenentleerung bei Gesunden führte zu einer Reduktion der Erscheinerate von Glukose im Plasma und einer deutlichen Reduktion sowohl der postprandialen Blutzuckerexkursionen als auch der Insulinplasmakonzentrationen. Die Reduktion der Gesamterscheinerate von Glukose war bei gleichzeitiger Steigerung der endogenen (hepatischen) Glukoseproduktion ausschließlich durch die reduzierte Erscheinerate exogener Mahlzeitglukose bedingt. Zudem wurde ein größerer Teil der oralen Glukose hepatisch sequestriert und auch peripher trotz niedrigerem Plasmainsulin suffizienter eliminiert. Bei den Patienten mit T1DM war die Magenentleerung unter Euglykämie (5 mM) im Vergleich zu Gesunden gering, aber signifikant beschleunigt. Die Magenentleerung ließ sich im Gegensatz zu Gesunden durch eine akute Hyperglykämie (10 mM) nicht hemmen. Entsprechend war die Erscheinerate der Mahlzeitglukose im Vergleich zu Gesunden höher, und die akute Hyperglykämie beeinflusste bei den Diabetikern weder die Erscheineraten der exogenen noch der endogenen Glukose. Bei Gesunden ist die Sekretion des in der ß-Zelle mit Insulin kolokalisierten Amylin eng an die Freisetzung von Insulin geknüpft. Amylin ist ein humoraler inhibitorischer Regulator der Magenentleeerung. Mechanismus ist wahrscheinlich eine reversible vagal-cholinerge Hemmung. Unter Hyperglykämie kam es bei den Gesunden parallel zu der Verzögerung der Magenentleerung zu einem starken Anstieg der Plasmaamylinkonzentration. Bei den Patienten mit T1DM war Amylin auch unter Hyperglykämie nicht nachweisbar. Die pharmakologische Wiederherstellung einer der unter akuter Hyperglykämie Gesunder vergleichbaren Verzögerung der Magenentleerung bei den Patienten mit T1DM durch das Amylin-Analogon Pramlintide führte bei identischer Insulinsubstitution zu einer deutlichen Reduktion der postprandialen Blutglukoseexkursionen und zu einer signifikant niedrigeren Erscheinerate exogener Mahlzeitglukose bei unveränderter postprandialer Suppression der hepatischen Glukoseproduktion. Eine Magenentleerungsverzögerung führt somit insulinunabhängig zu einer verbesserten Glukosetoleranz durch eine reduzierte Erscheinerate der Mahlzeitglukose, eine Steigerung der hepatischen Glukosesequestration und eine verbesserte periphere Glukoseelimination. Die unter akuter Hyperglykämie zu beobachtende Magenentleerungsverzögerung ist ein physiologischer Schutzmechanismus zur Wahrung der Glukosehomöostase. Diese Magenentleerungsverzögerung ist zumindest zum Teil durch Amylin vermittelt. Bei Amylin- defizienten Patienten mit T1DM existiert diese feedback- Hemmung auf die Magenentleerung nicht mehr. Wir vermuten, dass eine gestörte Magenentleerungsregulation bei T1DM mitverantwortlich ist für die gestörte postprandiale Blutzuckerregulation bzw. einen relativ hohen Bedarf an exogenem Insulin. Bei Patienten mit T1DM ohne Nachweis einer autonomen Neuropathie ist eine medikamentöse Therapie zur bedarfsgerechten postprandialen Verzögerung der Magenentleerung pathophysiologisch sinnvoll. Inwiefern dies auch für Patienten mit T2DM gilt, bleibt zu untersuchen

Auswirkung verschiedener Therapien auf den klinischen Verlauf und die Lebensqualität bei 717 Patienten mit einem Glioblastom

Das Glioblastom ist der häufigste und bösartigste hirneigene Tumor. Die Inzidenz beträgt 3 - 5/100.000/a. Sie scheint in Europa fast doppelt so hoch zu sein wie in Afrika und Asien. Männer sind etwas häufiger betroffen. Die mediane Überlebenszeit beträgt in der Regel 14,6 Monate nach dem Zeitpunkt der Diagnose und selbst in den günstigsten Fällen sterben die meisten Patienten innerhalb von 2 Jahren. Das klinische Erscheinungsbild ist v.a. durch fokalneurologische Ausfälle wie Sprachstörungen, Paresen, neuropsychologische Defizite und Krampfanfälle sowie Zeichen eines erhöhten Hirndrucks geprägt. In der Magnetresonanztomographie ist das Glioblastom durch eine girlandenförmige Kontrastmittelaufnahme, ein ringförmiges Rand-Enhancement und zentrale Nekrosen gekennzeichnet. Häufig zeigt sich zusätzlich ein perifokales Ödem. Die Standardtherapie besteht in einer möglichst vollständigen Entfernung des Tumorgewebes. Danach folgen eine Strahlentherapie und eine begleitende Chemotherapie mit Temozolomid. Die Therapie von Rezidiven ist aktuell noch auf keinem einheitlichen Stand. In dieser retrospektiven Untersuchung wurde ein Patientenkollektiv von 717 Patienten ausgewertet. Sie wurden zwischen April 1994 und Juli 2014 in der neurochirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel erstmalig an einem primären oder sekundären Glioblastom operiert und behandelt. Untersucht wurde der Einfluss verschiedener klinischer, diagnostischer und therapeutischer Parameter auf die Überlebenszeit und auf die Lebensqualität. Ziel war es, anhand einer großen Anzahl von Patienten bestehende Prognosefaktoren zu erhärten und neue Erkenntnisse in Bezug auf eine Verlängerung der Überlebenszeit und eine Verbesserung der Lebensqualität zu gewinnen. Die statistische Auswertung erfolgte mit der uni- und der multivariaten Analyse. Als statistische Instrumente kamen die Überlebensanalyse nach Kaplan-Meier, der Log-Rank-Test und das Cox-Regressionsmodell zum Einsatz. Zu den etablierten Prognosefaktoren des Glioblastoms zählt das Alter bei Erstdiagnose. Zum anderen gehört die körperliche Verfassung des Patienten dazu, die mithilfe der Karnofsky-Performance-Scale ermittelt wird. In den letzten Jahren entwickelten sich zusätzlich das Resektionsausmaß und die Methylierung des MGMT-Promotors (v.a. bei älteren Patienten) zu prognoseverbessernden Parametern. In dieser retrospektiven Untersuchung fanden sich in der multivariaten Analyse zusätzliche und bestätigte Prädiktoren, die eine Verlängerung der Überlebenszeit zeigten: • postoperativer KPS-Wert von 70 • Totalresektion • Subtotalresektion • STUPP-Schema • Alter 60 Jahre Im gleichen Verfahren, also im Cox-Regressionsmodell, fanden sich auch Faktoren, die einen negativen Effekt auf die Überlebenszeit hatte: • multifokal • Biopsie In der univariaten Analyse waren zusätzlich folgende Parameter signifikant different in der Betrachtung der Überlebenszeit: • Kopfschmerzen/Übelkeit/Erbrechen • Krampfanfall • neuropsychiatrische Symptome • präoperativer KPS-Wert von 70 • Chemotherapie • Carmustin • iMRT • 5-ALA • Wachoperation • primäre Tumorgenese • Studienteilnahme Außer den beiden Faktoren neuropsychiatrische Symptome und primäre Tumorgenese zeigten alle Faktoren eine Verlängerung der Überlebenszeit. In dieser retrospektiven Untersuchung konnten die etablierten Prognosefaktoren KPS-Werte von 70, das STUPP-Schema, multifokale Tumorlokalisation und das Alter 60 Jahren anhand einer großen Patientenzahl erhärtet und bestätigt werden. Auch für das Resektionsausmaß zeigte sich eine Verlängerung der Überlebenszeit. Generell konnte für die Total- und für die Subtotalresektion eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt werden

Zum Einsatz photogrammetrischer Methoden bei der Erzeugung von 3D-Modellen paläontologischer Objekte aus den Geologisch- Paläontologischen Sammlungen der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Im Verlauf der dreidimensionalen Erfassung von paläontologischem Sammlungsmaterial aus den Geologisch-Paläontologischen Sammlungen der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg kamen in einer ersten Phase Laserscanner-Systeme zum Einsatz. In einer zweiten Phase wurden photogrammetrische Methoden getestet, worüber in der vorliegenden Arbeit berichtet wird. Von besonderem Interesse war es dabei, von paläontologischen Objekten unterschiedlicher Größenordnung und mit unterschiedlichem Relief 3D-Modelle zu erzeugen. Bei den erfassten Fossilien handelt es sich um Sammlungsmaterial, das im Wesentlichen auf Initiative von Hermann Burmeister (1807-1892) in die universitären Sammlungen gelangt ist. Schädel stereospondyler Amphibien der beiden Arten Trematosaurus brauni und Parotosuchus nasutus aus dem Mittleren Buntsandstein von Bernburg (Saale) zählen dabei zu den mit maximal 60 cm Länge eher kleinen Objekten. Meereskrokodile der Art Steneosaurus bollensis aus dem höheren Lias (Posidonienschiefer) von Bad Boll und Holzmaden, erreichen hingegen Längen von bis zu vier Metern. Es werden die Vorteile der Photogrammetrie gegenüber dem Laserscanning aufgezeigt und Perspektiven erörtert.In a first step, laserscanner systems were applied to produce 3D models of palaeontological objects, which are part of the Geological and Palaeontological Collections of Martin-Luther-University Halle-Wittenberg. This paper deals with photogrammetric methods, which were tested in a second step. It was of special interest, to create 3D models of fossils withdifferent size and relief. Most of the fossils came into the University collections on the initiative of Hermann Burmeister (1807-1892), who was a professor of zoology at Halle University. Sculls of the two extinct stereospondyl amphibian species Trematosaurus brauni and Parotosuchus nasutus from the Middle Buntsandstein of Bernburg (Saale) with a maximum size of 60 cm belong to the smaller objects. In contrast, the extinct teleosaurid crocodyliform species Steneosaurus bollensis from the Early Jurassic of Bad Boll and Holzmaden measures up to 3.5 m. The advantages of photogrammetric over laserscanner methods are discussed

Improvements in charged lepton and photon propagation for the software PROPOSAL

Accurate particle simulations are essential for the next generation of experiments in astroparticle physics. The Monte Carlo simulation library PROPOSAL is a flexible tool to efficiently propagate high-energy leptons and photons through large volumes of media, for example in the context of underground observatories. It is written as a C++ library, including a Python interface. In this paper, the most recent updates of PROPOSAL are described, including the addition of electron, positron, and photon propagation, for which new interaction types have been implemented. This allows the usage of PROPOSAL to simulate electromagnetic particle cascades, for example in the context of air shower simulations. The precision of the propagation has been improved by including rare interaction processes, new photonuclear parametrizations, deflections in stochastic interactions, and the possibility of propagating in inhomogeneous density distributions. Additional technical improvements regarding the interpolation routine and the propagation algorithm are described.Comment: 58 pages, 18 figures, submitted to Computer Physics Communication

Naturschutzleistungen des Ökologischen Landbaus: Wiederansiedlung seltener und gefährdeter Ackerwildpflanzen naturräumlicher Herkünfte auf Ökobetrieben

Die Intensivierung der Landwirtschaft hat zum Rückgang vieler Ackerwildpflanzen geführt. Der Ökologische Landbau bietet günstige Voraussetzungen für ihren Schutz. Wie entsprechende Populationen etabliert werden können, untersuchte ein Verbundprojekt der Bayerischen Landesanstalt für Landwirtschaft, der Technischen Universität München und der Universität Kassel. Die AG Freising untersuchte drei seltene winterannuelle Arten (Consolida regalis, Legousia speculumveneris, Lithospermum arvense) in mehrfaktoriellen Feldversuchen, in Praxisaus-saaten auf Bio-Betrieben sowie in Gewächshausexperimenten. Messgrößen waren Individuendichte, Samenproduktion und Bodensamenvorrat der Zielarten, zudem wurde der Ertrag der Feldfrüchte bestimmt. Frühe Herbstsaaten und geringe Konkurrenz durch Kulturen brachten beste Erfolge. Zur erfolgreichen Ansiedlung der Ackerwildkräuter wird eine Aussaat in Blanksaat oder in reduziert gesäten Winterungen, wie Dinkel oder Roggen, bis spätestens Mitte Oktober empfohlen. Klee-Gras und Sommerungen wie Erbsen ermöglichten kaum bzw. kein Auflaufen der Zielarten, die jedoch teils im Bodensamenvorrat überdauern. Die AG Witzenhausen untersuchte die Wiederansiedlung von Ackerwildkräutern auf Praxis-betrieben. Dazu wurden artenreiche Spenderflächen identifiziert und autochthones Saatgut gefährdeter Arten entnommen. Samenmischungen wurden in Blühfenster und den benachbarten Getreidebestand ausgebracht. Zudem wurde die Übertragung von Oberboden arten-reicher Flächen getestet. Im Anlagejahr konnte sich bei beiden Verfahren ein Teil der eingebrachten Arten reproduzieren. Dies gelang bei Konkurrenz mit Getreide tendenziell schlechter. In den Folgejahren konnten bei Anbau von Getreide wiederum einige Arten nachgewiesen werden; die meisten Samen gelangten bei Bodenbearbeitung in tiefere Bodenschichten und reicherten die Samenbank an. Praxisempfehlungen zur Wiederansiedlung von Ackerwildkräutern auf ökologisch bewirtschafteten Äckern wurden als Broschüre veröffentlicht

Comparison of marker gene expression in chondrocytes from patients receiving autologous chondrocyte transplantation versus osteoarthritis patients

Currently, autologous chondrocyte transplantation (ACT) is used to treat traumatic cartilage damage or osteochondrosis dissecans, but not degenerative arthritis. Since substantial refinements in the isolation, expansion and transplantation of chondrocytes have been made in recent years, the treatment of early stage osteoarthritic lesions using ACT might now be feasible. In this study, we determined the gene expression patterns of osteoarthritic (OA) chondrocytes ex vivo after primary culture and subculture and compared these with healthy chondrocytes ex vivo and with articular chondrocytes expanded for treatment of patients by ACT. Gene expression profiles were determined using quantitative RT-PCR for type I, II and X collagen, aggrecan, IL-1β and activin-like kinase-1. Furthermore, we tested the capability of osteoarthritic chondrocytes to generate hyaline-like cartilage by implanting chondrocyte-seeded collagen scaffolds into immunodeficient (SCID) mice. OA chondrocytes ex vivo showed highly elevated levels of IL-1β mRNA, but type I and II collagen levels were comparable to those of healthy chondrocytes. After primary culture, IL-1β levels decreased to baseline levels, while the type II and type I collagen mRNA levels matched those found in chondrocytes used for ACT. OA chondrocytes generated type II collagen and proteoglycan-rich cartilage transplants in SCID mice. We conclude that after expansion under suitable conditions, the cartilage of OA patients contains cells that are not significantly different from those from healthy donors prepared for ACT. OA chondrocytes are also capable of producing a cartilage-like tissue in the in vivo SCID mouse model. Thus, such chondrocytes seem to fulfil the prerequisites for use in ACT treatment

Inhibition of HSP90 as a Strategy to Radiosensitize Glioblastoma: Targeting the DNA Damage Response and Beyond

Radiotherapy is an essential component of multi-modality treatment of glioblastoma (GBM). However, treatment failure and recurrence are frequent and give rise to the dismal prognosis of this aggressive type of primary brain tumor. A high level of inherent treatment resistance is considered to be the major underlying reason, stemming from constantly activated DNA damage response (DDR) mechanisms as a consequence of oncogene overexpression, persistent replicative stress, and other so far unknown reasons. The molecular chaperone heat shock protein 90 (HSP90) plays an important role in the establishment and maintenance of treatment resistance, since it crucially assists the folding and stabilization of various DDR regulators. Accordingly, inhibition of HSP90 represents a multi-target strategy to interfere with DDR function and to sensitize cancer cells to radiotherapy. Using NW457, a pochoxime-based HSP90 inhibitor with favorable brain pharmacokinetic profile, we show here that HSP90 inhibition at low concentrations with per se limited cytotoxicity leads to downregulation of various DNA damage response factors on the protein level, distinct transcriptomic alterations, impaired DNA damage repair, and reduced clonogenic survival in response to ionizing irradiation in glioblastoma cells in vitro. In vivo, HSP90 inhibition by NW457 improved the therapeutic outcome of fractionated CBCT-based irradiation in an orthotopic, syngeneic GBM mouse model, both in terms of tumor progression and survival. Nevertheless, in view of the promising in vitro results the in vivo efficacy was not as strong as expected, although apart from the radiosensitizing effects HSP90 inhibition also reduced irradiation-induced GBM cell migration and tumor invasiveness. Hence, our findings identify the combination of HSP90 inhibition and radiotherapy in principle as a promising strategy for GBM treatment whose performance needs to be further optimized by improved inhibitor substances, better formulations and/or administration routes, and fine-tuned treatment sequences