Impacto de la variación de lote de principio activo en el desempeño tecnológico y biofarmacéutico de una forma farmacéutica sólida oral

El equipo e instrumental de análisis de este proyecto fue comprado con los recursos derivados de los proyectos antes descritos.Las materias primas utilizadas en los medicamentos sólidos orales deben evaluarse conforme a las monografías farmacopeicas, sin embargo, los principios activos pueden presentar diferencias en ensayos que son no farmacopeicos, como tamaño y forma de partícula o flujo, que no se evalúan en el control de calidad de la materia prima, pero pueden alterar el desempeño tecnológico de un proceso farmacéutico. Se evaluaron 10 muestras de lotes de un principio activo, caracterizando índice de flujo, entalpía de eventos térmicos, forma y distribución de tamaño de partícula. Con una fórmula modelo, se fabricaron tabletas por granulación vía húmeda y se les determinó su índice de flujo así como se comprimieron tabletas para determinar la fuerza de ruptura a distintas fuerzas de compresión, desintegración y friabilidad. El análisis de datos se realizó mediante un análisis de varianza con un nivel de significancia de 0,05% y un nivel de confianza del 95%. Por último se realizó una prueba de Fisher para determinar loa lotes con diferencias para cada prueba. Se encontraron diferencias significativas en todas las pruebas realizadas, el análisis morfológico mostró dos formas de partícula a las que se denominó barras y placas. Se realizó un análisis de correlación y se encontró correlación positiva entre el contenido de placas y el índice de flujo, de tal forma que los lotes con el mejor índice de flujo presentan el mayor contenido de placas, además se encontró que también presentan los menores valores de entalpía y los mayores índices de circularidad y convexidad. Durante la fabricación de tabletas, se encontraron diferencias significativas en todas las pruebas realizadas, mejorándose el índice de flujo en todos los casos y encontrando diferencias hasta de un 100% en el tiempo de desintegración, 50% en la fuerza de ruptura y hasta un 200% en el parámetro de Heckel. Se encontró que el lote A26 y J12, se mostró diferente siempre en todas las pruebas realizadas. En conclusión se encontró que las pequeñas variaciones dentro del espacio de diseño de fabricación de un principio activo, pueden provocar diferencias que afectan su desempeño en una forma farmacéutica, a pesar de cumplir con los requerimientos de análisis para su aprobación. La evaluación farmacopoeica de un principio activo puede no ser suficiente para evaluar las materias primas. La caracterización sólida, que incluye la morfológica, reológica y calorimétrica, puede ayudar a comprender mejor y predecir un rendimiento de un principio activo. El uso de técnicas, que evalúen el desempeño lote a lote de un principio activo farmacéutico, puede ser útil para lograr su calidad consistente. Finalmente, la variación del número de lote de principio activo provoca cambios significativos en el desempeño tecnológico del valproato de magnesio y en las tabletas de valproato de magnesio.Proyecto PEI INOVATEC 2016: 230474 FECES 201

Evaluation of The Inter-Batch Variability of An Active Pharmaceutical Ingredient: Morphologic, Rheologic And Calorimetric Characterization

Beca nacional Edna Teresa Alcantara Fierro PEI 2015/220172All raw materials used for solid oral drugs manufacturing must be evaluated according to the pharmacopoeial monographs, which consist in a verification of critical quality attributes related to the identity and purity of the molecule. However, active pharmaceutical ingredients may present differences in non-pharmacopoeial tests, such as particle size and shape or flow. Although these differences are not evaluated routinely by Quality Control area, they can alter the technological performance during production, as well the stability and ultimately the efficacy of a pharmaceutical product. In this study, 10 production batches of magnesium valproate were evaluated, characterizing flow index, fusion enthalpy and particle shape and size distribution. An analysis of variance was carried out, finding statistically-significant differences in the flow index, particle shape and fusion enthalpy tests for two batches. These differences may be due to small variations in the crystalline configurations. The study showed differences in the characterization of fundamental and functional properties of the particles of the active pharmaceutical ingredient evaluated, which could have an impact on the manufacturing processes and affect therapeutic efficacy.CONACY

Impacto de la variación de lote de principio activo en el desempeño tecnológico y biofarmacéutico de una forma farmacéutica sólida oral

El equipo e instrumental de análisis de este proyecto fue comprado con los recursos derivados de los proyectos antes descritos.Las materias primas utilizadas en los medicamentos sólidos orales deben evaluarse conforme a las monografías farmacopeicas, sin embargo, los principios activos pueden presentar diferencias en ensayos que son no farmacopeicos, como tamaño y forma de partícula o flujo, que no se evalúan en el control de calidad de la materia prima, pero pueden alterar el desempeño tecnológico de un proceso farmacéutico. Se evaluaron 10 muestras de lotes de un principio activo, caracterizando índice de flujo, entalpía de eventos térmicos, forma y distribución de tamaño de partícula. Con una fórmula modelo, se fabricaron tabletas por granulación vía húmeda y se les determinó su índice de flujo así como se comprimieron tabletas para determinar la fuerza de ruptura a distintas fuerzas de compresión, desintegración y friabilidad. El análisis de datos se realizó mediante un análisis de varianza con un nivel de significancia de 0,05% y un nivel de confianza del 95%. Por último se realizó una prueba de Fisher para determinar loa lotes con diferencias para cada prueba. Se encontraron diferencias significativas en todas las pruebas realizadas, el análisis morfológico mostró dos formas de partícula a las que se denominó barras y placas. Se realizó un análisis de correlación y se encontró correlación positiva entre el contenido de placas y el índice de flujo, de tal forma que los lotes con el mejor índice de flujo presentan el mayor contenido de placas, además se encontró que también presentan los menores valores de entalpía y los mayores índices de circularidad y convexidad. Durante la fabricación de tabletas, se encontraron diferencias significativas en todas las pruebas realizadas, mejorándose el índice de flujo en todos los casos y encontrando diferencias hasta de un 100% en el tiempo de desintegración, 50% en la fuerza de ruptura y hasta un 200% en el parámetro de Heckel. Se encontró que el lote A26 y J12, se mostró diferente siempre en todas las pruebas realizadas. En conclusión se encontró que las pequeñas variaciones dentro del espacio de diseño de fabricación de un principio activo, pueden provocar diferencias que afectan su desempeño en una forma farmacéutica, a pesar de cumplir con los requerimientos de análisis para su aprobación. La evaluación farmacopoeica de un principio activo puede no ser suficiente para evaluar las materias primas. La caracterización sólida, que incluye la morfológica, reológica y calorimétrica, puede ayudar a comprender mejor y predecir un rendimiento de un principio activo. El uso de técnicas, que evalúen el desempeño lote a lote de un principio activo farmacéutico, puede ser útil para lograr su calidad consistente. Finalmente, la variación del número de lote de principio activo provoca cambios significativos en el desempeño tecnológico del valproato de magnesio y en las tabletas de valproato de magnesio.Proyecto PEI INOVATEC 2016: 230474 FECES 201

Evaluation of The Inter-Batch Variability of An Active Pharmaceutical Ingredient: Morphologic, Rheologic And Calorimetric Characterization

Beca nacional Edna Teresa Alcantara Fierro PEI 2015/220172All raw materials used for solid oral drugs manufacturing must be evaluated according to the pharmacopoeial monographs, which consist in a verification of critical quality attributes related to the identity and purity of the molecule. However, active pharmaceutical ingredients may present differences in non-pharmacopoeial tests, such as particle size and shape or flow. Although these differences are not evaluated routinely by Quality Control area, they can alter the technological performance during production, as well the stability and ultimately the efficacy of a pharmaceutical product. In this study, 10 production batches of magnesium valproate were evaluated, characterizing flow index, fusion enthalpy and particle shape and size distribution. An analysis of variance was carried out, finding statistically-significant differences in the flow index, particle shape and fusion enthalpy tests for two batches. These differences may be due to small variations in the crystalline configurations. The study showed differences in the characterization of fundamental and functional properties of the particles of the active pharmaceutical ingredient evaluated, which could have an impact on the manufacturing processes and affect therapeutic efficacy.CONACY